abspaltet

Wenn Ihr an den Echstöcken an der Unterseite nur 1/3 abspaltet funktioniert es auch.

If your splits off to the Echstöcken on the bottom 1/3 it works.

Wenn Ihr an den Eckstöcken an der Unterseite nur 1/3 abspaltet funktioniert es auch.

If your splits off to the Eckstöcken on the bottom 1/3 it works.

Wenn Ihr an den Ecken, an der Unterseite nur 1/3 abspaltet, funktioniert es auch.

If this is split off at the corners, on the underside of only 1/3, it works well.

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 15, bei dem man: Verfahren 1) : ein Benzothiazepin der Formel (II): oxidiert; Verfahren 2): für Verbindungen der Formel (I), worin D für -O-, -NR a oder -S- steht, eine Verbindung der Formel (IIIa) oder (IIIb): mit einer Verbindung der Formel (IV): worin L für eine Abgangsgruppe steht, umsetzt; Verfahren 3) : eine Säure der Formel (Va) oder (Vb) : oder ein aktiviertes Derivat davon mit einem Amin der Formel (VI) : umsetzt; Verfahren 4) : für Verbindungen der Formel (I), worin R 11 für eine Gruppe der Formel (IB) steht, eine Verbindung der Formel (I), worin R 11 für Carboxy steht, mit einem Amin der Formel (VII): umsetzt; Verfahren 5) : für Verbindungen der Formel (I), worin R 11 für Carboxy steht, eine Verbindung der Formel (VIIIa): oder (VIIIb): worin R p für C 1-4 -Alkyl steht, entschützt; Verfahren 6) : für Verbindungen der Formel (I), worin R 11 für eine Gruppe der Formel (IB) steht und R 15 für Carboxy steht, eine Verbindung der Formel (IXa) : oder (IXb): worin R p für C 1-4 -Alkyl steht, entschützt; Verfahren 7): für Verbindungen der Formel (I), worin einer der Reste R 4 und R 5 unabhängig voneinander unter C 1-4 -Alkylthio, das gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R 16 substitutiert ist, ausgewählt ist, eine Verbindung der Formel (Xa): oder (Xb): worin L für eine Abgangsgruppe steht, mit einem Thiol der Formel (XI): R y -H?????(XI) worin R y für C 1-4 -Alkylthio, das gegebenenfalls an Kohlenstoff durch einen oder mehrere Reste R 16 substitutiert ist, steht, umsetzt; Verfahren 8) : für Verbindungen der Formel (I), worin R 15 für eine Gruppe der Formel (IC) steht, eine Verbindung der Formel (IXa) oder (IXb), worin R p für Wasserstoff steht, mit einer Verbindung der Formel (XII): umsetzt; Verfahren 9) : für Verbindungen der Formel (I), worin R 11 für eine Gruppe der Formel (IB) steht und R 15 für eine Gruppe der Formel (IC) steht und R 26 für Carboxy steht, eine Verbindung der Formel (XIIIa): oder (XIIIb): worin R P für C 1-4 -Alkyl steht, entschützt; Verfahren 10): für Verbindungen der Formel (I), worin X für -N(R q )C(O)- steht, eine Verbindung der Formel (XIVa): oder (XIVb): mit einer Verbindung der Formel (XV): umsetzt; und danach, falls erforderlich oder erwünscht: i) eine Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umwandelt; ii) gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet; iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Solvat oder Solvat eines derartigen Salzes oder einen in vivo hydrolysierbaren Ester oder ein in vivo hydrolysierbares Amid davon bildet.

A process for preparing a compound of the formula (I) as claimed in any one of claims 1 to 15 which comprises of: Process 1): oxidising a benzothiazepine of formula ( II ): Process 2): for compounds of formula (I) wherein D is -O-,-NR a or -S-; reacting a compound of formula (IIIa) or (IIIb): with a compound of formula (IV): wherein L is a displaceable group; Process 3) : reacting an acid of formula (Va) or (Vb): or an activated derivative thereof; with an amine of formula (VI): Process 4): for compounds of formula (I) wherein R 11 is a group of formula (IB); reacting a compound of formula (I) wherein R 11 is carboxy with an amine of formula (VII): Process 5): for compounds of formula (I) wherein R 11 is carboxy; deprotecting a compound of formula (VIIIa): or (VIIIb): wherein R P is C 1-4 alkyl; Process 6): for compounds of formula (I) wherein R 11 is a group of formula (IB) and R 15 is carboxy; deprotecting a compound of formula (IXa): or (IXb): wherein R p is C 1-4 alkyl; Process 7) for compounds of formula (I) wherein one of R 4 and R 5 are independently selected from C 1-4 alkylthio optionally substituted on carbon by one or more R 16 ; reacting a compound of formula (Xa) or (Xb): wherein L is a displaceable group; with a thiol of formula (XI): R y -H (XI) wherein R y is C 1-4 alkylthio optionally substituted on carbon by one or more R 16 ; Process 8) for compounds of formula (I) wherein R 15 is a group of formula (IC) reacting a compound of formula (IXa) or (IXb) wherein R p is hydrogen with a compound of formula (XII): Process 9): for compounds of formula (I) wherein R 11 is a group of formula (IB) and R 15 is a group of formula (IC) and R 26 is carboxy; deprotecting a compound of formula (XIIIa): or (XIIIb) : and R P is C 1-4 alkyl; Process 10): for compounds of formula (I) wherein X is -N(R q )C(O)-; reacting a compound of formula (XIVa) : or (XIVb): with a compound of formula (XV): and thereafter if necessary or desirable: i) converting a compound of the ormula into another compound of the formula ; ii) removing any protecting groups; iii) forming a pharmaceutically acceptable salt, solvate, solvate of such a salt or hydrolysable ester or amide.

Patentansprüche für folgende Vertragsstaaten : ES, GR Verfahren zur Herstellung von Acylderivaten der allgemeinen Formel in der R¹ einen substituierten N-Herocyclus der Formeln bedeutet, worin R¹? eine der Gruppen und Q eine substituierte Chinolinyl- oder Naphlhyridinylgruppe darstellt, wobei der N-Heterocyclus gegebenenfalls durch eine oder mehrere C?-C?-Alkylgruppen substituiert sein kann; und worin ferner R² Wasserstoff, C?-C?-Alkoxy, C?-C?-Alkylthio oder C?-C?-Alkanoylamino, R³ eine Acylgruppe, m 0, 1 oder 2 und A ein pharmazeutisch verträgliches Anion darstellt, sowie von leicht hydrolysierbaren Estern und pharmazeutisch verträglichen Salzen dieser Verbindungen und von Hydraten der Verbindungen der Formel I bzw. von deren Estern und Salzen, dadurch gekennzeichnet. dass man a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der m 0 darstellt. eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R¹ und R² die oben gegebene Bedeutung haben, oder einen leicht hydrolysierbaren Ester oder Salz dieser Verbindung mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R³OH oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, oder dass man b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der m 0 und R¹ eine der Gruppen (a) und (b) darstellt, eine Verbindung der Formel in der R² und R³ die oben gegebene Bedeutung haben, X eine Abgangsgruppe darstellt, und Amino-, Hydroxy- und Carboxygruppen geschützt sein können, oder einen leicht hydrolysierbaren Ester oder Salz davon mit einer Verbindung der Formel in der Q die oben gegebene Bedeutung hat und die Stickstoffatome geschützt sein können, oder dass man c) zur Herstellung eines leicht hydrolysierbaren Esters einer Carbonsäure der Formel I, in der m 0 und R¹ die Gruppe (c) darstellt, eine Verbindung der Formel in der R² und R³ die oben gegebene Bedeutung haben und R" den Rest eines leicht hydrolysierbaren Esters darstellt, in Gegenwart einer Base mit Phosgen umsetzt, das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer Verbindung der Formel R¹?H, worin R¹? die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt, wobei jedoch allfällige Amino-, Hydroxy- und/oder Carboxyfunktionen davon geschützt sein können, wonach man allfällige Schutzgruppen abspaltet, oder dass man d) zur Herstellung einer Carbonsäure der Formel I einen Ester der Formel in der R¹, R², R³ und m die oben gegebene Bedeutung haben und R eine Carbonsäureschutzgruppe darstellt, in die Carbonsäure der Formel I umwandelt, oder dass man e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin m 0 darstellt, oder eines leicht hydrolysierbaren Esters oder Salzes davon eine Verbindung der Formel in der R¹, R² und R³ die oben gegebene Bedeutung haben, oder einen leicht hydrolysierbaren Ester oder Salz davon reduziert, oder dass man f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin m 1 oder 2 darstellt oder eines leicht hydrolysierbaren Esters oder Salzes davon eine Verbindung der Formel in der R¹, R² und R³ die oben gegebene Bedeutung haben und die gestrichelten Linien die Anwesenheit einer ?2- oder ?3-Doppelbindung anzeigen. oder eines ihrer Ester oder Salze oxidiert, oder dass man g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R³ einen Aminosubstituenten enthält oder eines ihrer Ester oder Salze die Aminoschutzgruppe in Substituenten R³? einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R¹, R² und m die oben gegebene Bedeutung haben und R³? einen eine geschützte Aminogruppe enthaltenden Acylrest darstellt, oder eines ihrer Ester oder Salze abspaltet, oder dass man h) zur Herstellung eines leicht hydrolysierbaren Esters einer Verbindung der Formel I eine Carbonsäure der Formel I einer entsprechenden Veresterung unterwirft, oder dass man i) zur Herstellung von Salzen oder Hydraten einer Verbindung der Formel I bzw. von Hydraten dieser Salze eine Verbindung der Formel I in ein Salz oder Hydrat bzw. in ein Hydrat dieses Salzes überführt.

Claims for the following Contracting States : ES, GR A process for the manufacture of acyl derivatives of the general formula in which R¹ represents a substituted N-heterocycle of the formulae wherein R¹? represents one of the groups and Q represents a substituted quinolinyl or naphthyridinyl group, whereby the N-heterocycle can be optionally substituted by one or more C?-C?-alkyl groups; and wherein R² represents hydrogen, C?-C?-alkoxy C?-C?-alkylthio or C?-C?-alkanoylamino, R³ represents an acyl group, m represents 0, 1 or 2 and A represents a pharmaceutically acceptable anion, as well as of readily hydrolyzable esters and pharmaceutically acceptable salts of these compounds and of hydrates of the compounds of formula I or of their esters and salts, characterized by a) for the manufacture of a compound of formula I in which m represents 0, reacting a compound of the general formula in which R¹ and R² have the significance given above, or a readily hydrolyzable ester or salt of this compound with a carboxylic acid of the general formula R³OH or with a reactive derivative thereof, or b) for the manufacture of a compound of formula I in which m represents 0 and R¹ represents one of groups (a) and (b), [reacting] a compound of the formula in which R² and R³ have the significance given above, X represents a leaving group and amino, hydroxy and carboxy groups present may be protected, or a readily hydrolyzable ester or salt thereof with a compound of the formula in which Q has the significance given above and the nitrogen atoms may be protected, or c) for the manufacture of a readily hydrolyzable ester of a carboxylic acid of formula I in which m represents 0 and R¹ represents group (c), reacting a compound of the formula in which R² and R³ have the significance given above and R" represents the residue of a readily hydrolyzable ester, in the presence of a base with phosgene [and] reacting the reaction product obtained with a compound of formula R¹?H, wherein R¹? has the significance given above, whereby any amino, hydroxy and/or carboxy functions present may be protected and any protecting groups present are subsequently cleaved off, or d) for the manufacture of a carboxylic acid of formula I, converting an ester of the formula in which R¹, R², R³ and m have the significance given above and R represents a carboxylic acid protecting group, into the carboxylic acid of formula I, or e) for the manufacture of the compound of formula I in which m represents 0 or a readily hydrolyzable ester or salt thereof, reducing a compound of the formula in which R¹, R² and R³ have the significance given above, or a readily hydrolyzable ester or salt thereof, or f) for the manufacture of a compound of formula I in which m represents 1 or 2 or a readily hydrolyzable ester or salt thereof, oxidizing a compound of the formula in which R¹, R² and R³ have the significance given above and the dotted lines indicate the presence of a ?2 or ?3 double bond, or one of its esters of salts, or g) for the manufacture of a compound of formula I in which R³ contains an amino substituent or one of its esters or salts, cleaving off the amino protecting group in the substituent R³? of a compound of the general formula in which R¹, R² and m have the significance given above and R³? represents an acyl group containing a protected amino group, or of one of its esters or salts, or h) for the manufacture of a readily hydrolyzable ester of a compound of formula I, subjecting a carboxylic acid of formula I to a corresponding esterification, or i) for the manufacture of salts or hydrates of a compound of formula I or of hydrates of these salts, converting a compound of formula I into a salt or hydrate or into a hydrate of this salt.

Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1-45, dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der m 0 darstellt, eine Verbindung der allgemeinen Formel in der R¹ und R² die oben gegebene Bedeutung haben, oder einen leicht hydrolysierbaren Ester oder Salz dieser Verbindung mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R³OH oder mit einem reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt, oder dass man b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der m 0 und R¹ eine der Gruppen (a) und (b) darstellt, eine Verbindung der Formel in der R² und R³ die oben gegebene Bedeutung haben, X eine Abgangsgruppe darstellt, und Amino-, Hydroxy- und Carboxygruppen geschützt sein können, oder einen leicht hydrolysierbaren Ester oder Salz davon mit einer Verbindung der Formel in der Q die oben gegebene Bedeutung hat und die Stickstoffatome geschützt sein können, oder dass man c) zur Herstellung eines leicht hydrolysierbaren Esters einer Carbonsäure der Formel I, in der m 0 und R¹ die Gruppe (c) darstellt, eine Verbindung der Formel in der R² und R³ die oben gegebene Bedeutung haben und R' den Rest eines leicht hydrolysierbaren Esters darstellt, in Gegenwart einer Base mit Phosgen umsetzt, das erhaltene Reaktionsprodukt mit einer Verbindung der Formel R¹?H, worin R¹? die oben gegebene Bedeutung hat, umsetzt, wobei jedoch allfällige Amino-, Hydroxy- und/oder Carboxyfunktionen davon geschützt sein können, wonach man allfällige Schutzgruppen abspaltet, oder dass man d) zur Herstellung einer Carbonsäure der Formel I einen Ester der Formel in der R¹, R², R³ und m die oben gegebene Bedeutung haben und R eine Carbonsäureschutzgruppe darstellt, in die Carbonsäure der Formel I umwandelt, oder dass man e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin m 0 darstellt, oder eines leicht hydrolysierbaren Esters oder Salzes davon eine Verbindung der Formel in der R¹, R² und R³ die oben gegebene Bedeutung haben, oder einen leicht hydrolyzierbaren Ester oder Salz davon reduziert, oder dass man f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin m 1 oder 2 darstellt oder eines leicht hydrolysierbaren Esters oder Salzes davon eine Verbindung der Formel in der R¹, R² und R³ die oben gegebene Bedeutung haben und die gestrichelten Linien die Anwesenheit einer ?2- oder ?3-Doppelbindung anzeigen, oder eines ihrer Ester oder Salze oxidiert, oder dass man g) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R³ einen Aminosubstituenten enthält oder eines ihrer Ester oder Salze die Aminoschutzgruppe in Substituenten R³? einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R¹, R² und m die oben gegebene Bedeutung haben und R³? einen eine geschützte Aminogruppe enthaltenden Acylrest darstellt, oder eines ihrer Ester oder Salze abspaltet, oder dass man h) zur Herstellung eines leicht hydrolysierbaren Esters einer Verbindung der Formel I eine Carbonsäure der Formel I einer entsprechenden Veresterung unterwirft, oder dass man i) zur überstellung von Salzen oder Hydraten einer Verbindung der Formel I bzw. von Hydraten dieser Salze eine Verbindung der Formel I in ein Salz oder Hydrat bzw. in ein Hydrat dieses Salzes überführt.

A process for the manufacture of the compounds according to any one of claims 1-45, characterized by a) for the manufacture of a compound of formula I in which m represents 0, reacting a compound of the general formula in which R¹ and R² have the significance given above, or a readily hydrolyzable ester or salt of this compound with a carboxylic acid of the general formula R³OH or with a reactive derivative thereof, or b) for the manufacture of a compound of formula I in which m represents 0 and R¹ represents one of groups (a) and (b), [reacting] a compound of the formula in which R² and R³ have the significance given above, X represents a leaving group and amino, hydroxy and carboxy groups present may be protected, or a readily hydrolyzable ester or salt thereof with a compound of the formula in which Q has the significance given above and the nitrogen atoms may be protected, or c) for the manufacture of a readily hydrolyzable ester of a carboxylic acid of formula I in which m represents 0 and R¹ represents group (c), reacting a compound of the formula in which R² and R³ have the significance given above and R" represents the residue of a readily hydrolyzable ester, in the presence of a base with phosgene [and] reacting the reaction product obtained with a compound of formula R¹?H, wherein R¹? has the significance given above, whereby any amino, hydroxy and/or carboxy functions present may be protected and any protecting groups present are subsequently cleaved off, or d) for the manufacture of a carboxylic acid of formula I, converting an ester of the formula in which R¹, R², R³ and m have the significance given above and R represents a carboxylic acid protecting group, into the carboxylic acid of formula I, or e) for the manufacture of the compound of formula I in which m represents 0 or a readily hydrolyzable ester or salt thereof, reducing a compound of the formula in which R¹, R² and R³ have the significance given above, or a readily hydrolyzable ester or salt thereof, or f) for the manufacture of a compound of formula I in which m represents 1 or 2 or a readily hydrolyzable ester or salt thereof, oxidizing a compound of the formula in which R¹, R² and R³ have the significance given above and the dotted lines indicate the presence of a ?2 or ?3 double bond, or one of its esters of salts, or g) for the manufacture of a compound of formula I in which R³ contains an amino substituent or one of its esters or salts, cleaving off the amino protecting group in the substituent R³? of a compound of the general formula in which R¹, R² and m have the significance given above and R³? represents an acyl group containing a protected amino group, or of one of its esters or salts, or h) for the manufacture of a readily hydrolyzable ester of a compound of formula I, subjecting a carboxylic acid of formula I to a corresponding esterification, or i) for the manufacture of salts or hydrates of a compound of formula I or of hydrates of these salts, converting a compound of formula I into a salt or hydrate or into a hydrate of this salt.

Verfahren zu Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1, in der X das Sauerstoffatom und Z die -NR 1 -Gruppe bedeuten und A, n, R, R 1 , R 2 , R 3 und R 4 und A wie in den Ansprüchen 1 bis 10 erwähnt definiert sind, ein Amin der allgemeinen Formel II in der R wie wie in den Ansprüchen 1 bis 10 erwähnt definiert ist, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel III in der X 1 eine nucleofuge Gruppe bedeutet, und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in der R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , A und n wie wie in den Ansprüchen 1 bis 10 erwähnt definiert sind, umsetzt und, falls nötig, anschließend Schutzgruppen abspaltet oder Präcursor-Funktionen umwandelt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der A, X, Z, n, R, R 2 und R 5 wie in den Ansprüchen 1 bis 10 erwähnt definiert sind und R 3 und R 4 zusammen eine 1;3-Butadien-1,4-ylengruppe bedeuten, in der eine, zwei oder drei Methingruppen jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, ein Wasserstoffatom durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine C -Alkyl-, Trifluormethyl-, Difluormethyl-, Cyclopropyl-, Hydroxy-, C -Alkoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Cyan-, Nitro-, Amino-, C -Alkyl-amino-, Di-(C -alkyl)-amino-, Carboxy-, C -Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C -Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C -alkyl)-aminocarbonyl-, Di-(C -alkyl)-amino-C -alkyl-aminocarbonyl-, Amino-C -alkyl-, C -Alkyl-amino-C -3-alkyl- oder Di-(C -alkyl)-amino-C -alkylgruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-carbonylgruppe, in der und gegebenenfalls zusätzlich ein zweites Wasserstoffatom durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine C -Alkyl-, Trifluormethyl-, Difluormethyl-, Cyclopropyl-, Hydroxy-, C -Alkoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe ersetzt sein kann, ein Amid der allgemeinen Formel in der R, X, Z, A, n, R 2 und R 5 wie in den Ansprüchen 1 bis 10 erwähnt definiert sind, R 3' und R 4' zusammen eine 1,3-Butadien-1,4-ylengruppe bedeuten, in der eine, zwei oder drei Methingruppen jeweils durch ein Stickstoffatom ersetzt sein können, ein Wasserstoffatom durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine C -Alkyl-, Trifluormethyl-, Difluormethyl-, Cyclopropyl-, Hydroxy-, C -Alkoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Cyan-, Nitro-, Amino-, C -Alkyl-amino-, Di-(C -alkyl)-amino-, Carboxy-, C -Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C -Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C -alkyl)-aminocarbonyl-, Di-(C -alkyl)-amino-C -alkyl-aminocarbonyl-, Amino-C -alkyl-, C -Alkyl-amino-C -alkyl- oder Di-(C -alkyl)-amino-C -alkylgruppe oder durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminocarbonylgruppe, in der und gegebenenfalls zusätzlich ein zweites Wasserstoffatom durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom, durch eine C -Alkyl-, Trifluormethyl-, Difluormethyl-, Cyclopropyl-, Hydroxy-, C -Alkoxy-, Difluormethoxy- oder Trifluormethoxygruppe ersetzt sein kann, zum Ringschluß kondensiert oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R, A, n sowie R 2 bis R 5 wie in den Ansprüchen 1 bis 10 erwähnt definiert sind und X das Sauerstoffatom und Z die -CH 2 -Gruppe darstellt: eine Carbonsäure der allgemeinen Formel in der R bis R , A und n wie in den Ansprüchen 1 bis 10 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R wie in den Ansprüchen 1 bis 10 erwähnt definiert ist, kuppelt oder d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der in der R, A, n sowie R 2 bis R 5 wie in den Ansprüchen 1 bis 10 erwähnt definiert sind und X das Sauerstoffatom und Z die -CH 2 -Gruppe darstellt: eine Verbindung der allgemeinen Formel in der A, n, und R bis R wie in den Ansprüchen 1 bis 10 erwähnt definiert sind und Nu eine Austrittsgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel in der R wie in den Ansprüchen 1 bis 10 erwähnt definiert ist kuppelt oder e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der in der R, A, n sowie R 2 bis R 5 wie in den Ansprüchen 1 bis 10 erwähnt definiert sind und X das Sauerstoffatom und Z die Gruppe -NH- darstellt: ein lsocyanat der allgemeinen Formel VIII in der R bis R , A und n wie in den Ansprüchen 1 bis 10 definiert sind und bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel II in der R wie in den Ansprüchen 1 bis 10 erwähnt definiert ist, umsetzt und, falls nötig, anschließend Schutzgruppen abspaltet oder Präcursor-Funktionen umwandelt oder f) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der in der R, A, n sowie R 2 bis R 5 wie in den Ansprüchen 1 bis 10 erwähnt definiert sind und X eine der Gruppen =N-CN oder =N-SO 2 -R 6 und Z die Gruppe -NR 1 - bedeutet, wobei R 1 und R 6 wie in den Ansprüchen 1 bis 10 erwähnt definiert sind: eine Verbindung der allgemeinen Formel in der A, n und R bis R wie in den Ansprüchen 1 bis 10 definiert sind, X' eine der Gruppen =N-CN oder =N-SO -R , Z' die Gruppe -NR -, wobei R und R wie in den Ansprüchen 1 bis 10 erwähnt definiert sind, bedeutet und Nu eine Austrittsgruppe ist, mit sekundären Aminen der allgemeinen Formel in der R wie in den Ansprüchen 1 bis 10 definiert ist, umsetzt und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen von reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino- oder Iminogruppen abspaltet und / oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere auftrennt und / oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure oder Base überführt.

Process for preparing the compounds according to claims 1 to 11, characterised in that a) in order to prepare compounds of general formula I wherein X denotes the oxygen atom and Z denotes the -NR 1 group, and wherein A, n, R, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 and A are defined as in claims 1 to 10, an amine of general formula II, wherein R is defined as in claims 1 to 10, is reacted with a carbonic acid derivative of general formula III, wherein X 1 denotes a nucleofugic group, and with a compound of general formula IV, wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , A and n are defined as in claims 1 to 10, and subsequently, if necessary, any protecting groups are cleaved or precursor functions are converted, or b) In order to prepare compounds of general formula I wherein A, n, R, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 and A are defined as in claims 1 to 10 and R 3 and R 4 together represent a 1,3-butadien-1,4-ylene group wherein one, two or three methyne groups may each be replaced by a nitrogen atom, a hydrogen atom may be replaced by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C -alkyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, cyclopropyl, hydroxy, C -alkoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, cyano, nitro, amino, C -alkyl-amino, di-(C -alkyl)-amino, carboxy, C -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C -alkyl-aminocarbonyl, di-(C -alkyl)-aminocarbonyl, di-(C -alkyl)-amino-C -alkyl-aminocarbonyl, amino-C -alkyl, C -alkyl-amino-C -alkyl or di-(C -alkyl)-amino-C -alkyl group or by a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino-carbonyl group wherein and a second hydrogen atom may optionally additionally be replaced by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C 1-3 -alkyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, cyclopropyl, hydroxy, C 1-3 -alkoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy group, an amide of general formula wherein R, X, Z, A, n, R 2 and R 5 are defined as in claims 1 to 10, R 3' and R 4' together represent a 1,3-butadien-1,4-ylene group wherein one, two or three methyne groups may each be replaced by a nitrogen atom, a hydrogen atom may be replaced by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, by a C -alkyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, cyclopropyl, hydroxy, C -alkoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, cyano, nitro, amino, C -alkyl-amino, di-(C -alkyl)-amino, carboxy, C -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C -alkyl-aminocarbonyl, di-(C -alkyl)-aminocarbonyl, di-(C -alkyl)-amino-C -alkyl-aminocarbonyl, amino-C -alkyl, C -alkyl-amino-C -alkyl or di-(C -alkyl)-amino-C -alkyl group or by a 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group wherein and a second hydrogen atom may optionally additionally be replaced by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C -alkyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, cyclopropyl, hydroxy, C -alkoxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy group, is anellated, or c) In order to prepare compounds of general formula I wherein R, A, n and R 2 to R 5 are defined as in claims 1 to 10 and X denotes the oxygen atom and Z denotes the -CH 2 group: A carboxylic acid of general formula wherein R 2 to R 5 , A and n are defined as in claims 1 to 10, is coupled with a compound of general formula wherein R is defined as in claims 1 to 10, or d) In order to prepare compounds of general formula I wherein R, A, n and R 2 to R 5 are defined as in claims 1 to 10 and X denotes the oxygen atom and Z denotes the -CH 2 group: a compound of general formula wherein A, n, and R 2 to R 5 are defined as in claims 1 to 10 and Nu denotes a leaving group, is coupled with a compound of general formula wherein R is defined as in claims 1 to 10, or e) In order to prepare compounds of general formula I wherein R, A, n and R 2 to R 5 are defined as in claims 1 to 10 and X denotes the oxygen atom and Z denotes the group -NH-: an isocyanate of general formula VIII, wherein R 2 to R 5 , A and n are defined as in claims 1 to 10 is reacted with amines of general formula II, wherein R is defined as in claims 1 to 10, and subsequently, if necessary, protecting groups are cleaved or precursor functions are converted, or f) In order to prepare compounds of general formula I wherein R, A, n and R 2 to R 5 are defined as in claims 1 to 10 and X denotes one of the groups =N-CN or =N-SO 2 -R 6 and Z denotes the group -NR 1 , where R 1 and R 6 are defined as in claims 1 to 10: a compound of general formula wherein A, n and R 2 to R 5 are defined as in claims 1 to 10, X' denotes one of the groups =N-CN or =N-SO 2 -R 6 , Z' denotes the group -NR 1 , while R 1 and R 6 are defined as in claims 1 to 10, and Nu is a leaving group, is reacted with secondary amines of general formula wherein R is defined as in claims 1 to 10, and any protecting groups for reactive groups such as hydroxy, carboxy, amino or imino groups are cleaved and / or a compound of general formula I thus obtained is resolved into the stereoisomers thereof and / or a compound of general formula I thus obtained is converted into the salts thereof, particularly for pharmaceutical use into the physiologically acceptable salts thereof with an inorganic or organic acid or base.

Natrium-fosphenytoin, 5,5-Diphenyl-3-[(phosphonooxy) methyl]-2,4-imidazolidindion-dinatriumsalz, ein bekanntes Antikonvulsivum, Antiepileptikum und Antiarrhythmikum, kann dadurch hergestellt werden, dass man 3-(Hydroxymethyl)-5,5-diphenyl-2,4-imidazolindion mit einem durch ein Oxidationsmittel aktivierten Di- oder Triester der phosphorigen Säure, dessen Estergruppen aus dem Umsetzungsprodukt selektiv abspaltbar sind, umsetzt, von dem erhaltenen Phosphorsäuredieester-2,5-dioxo-4,4-diphenyl-imidazolidin-1-ylmethylester die Estergruppen abspaltet und das erhaltene 5,5-Diphenyl-3-[(phosphonooxy)methyl)]-2,4-imidazolidindion in dessen Di-Natriumsalz überführt.

The invention relates to a method for producing sodium fosphenytoin, 5,5-diphenyl-3-[(phosphonooxy) methyl]-2,4-imidazolidindione-disodium salt, a known anticonvulsant, anti-epileptic and anti-arrhythmic agent, by reacting 3-(hydroxymethyl)-5,5-diphenyl-2,4-imidazolindione with an oxidant-activated di- or triester of phosphorous acid, whose ester groups can be selectively removed from the reaction product, removing the ester groups from the phosphoric acid diester-2,5-dioxo-4,4-diphenyl-imidazolidino-1-ylmethylester and converting the 5,5-diphenyl-3-[(phosphonooxy)methyl)]-2,4-imidazolidindione obtained to its disodium salt.