cleavage product

Sufficient mixing of the concentrate with the cleavage product is necessary to avoid local overheating of the mixture.

Eine ausreichende Durchmischung des Konzentrats mit dem Spaltprodukt ist notwendig, um eine lokale Überhitzung des Gemisches zu vermeiden.

Process for preparing norbenzomorphans of general formula 1 according to claim 1, wherein X denotes a single bond, -O-, C -C -alkylene, an alkylene bridge having 1 to 8 carbon atoms which may be branched or unbranched and may have one or two oxygen atom(s) anywhere in the bridge, or -O-CH -CH -NH; R denotes hydrogen, methyl, ethyl, phenyl; R denotes hydrogen, methyl; R denotes hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, methyl, methoxy; R denotes hydrogen, methyl, ethyl; R denotes hydrogen, methyl, ethyl; R denotes hydrogen, methyl, ethyl; R denotes tert.-butyl, cyclohexyl, phenyl optionally substituted by R and R , which may be identical or different, R denotes hydrogen, C -C -alkyl; Z denotes oxygen, NH, sulphur; R denotes hydrogen, methyl, fluorine, chlorine, bromine, methoxy; R denotes hydrogen, methyl, fluorine, chlorine, bromine, methoxy; characterised in that a) a benzylcyanide of general formula 32 wherein R denotes a C -C -alkyl group is subjected to the conditions of a Reformatsky reaction with a halocarboxylate of general formula 33, wherein R denotes C -C -alkyl or benzyl, in the presence of an alkylhalosilane - preferably a trialkylchlorosilane and most preferably trimethylchlorosilane - and zinc powder in an inert solvent - preferably in an ether or in a halohydrocarbon and most preferably with dichloromethane and in the presence of a reducing agent which is selective with regard to the reduction of imino functions - preferably in the presence of an alkali metal borohydride derivative and most preferably in the presence of sodium cyanoborohydride - and the resulting carboxylic acid ester derivative of general formula 34 is isolated and b) the carboxylic acid ester derivative of general formula 34 is subjected to the conditions of a Michael addition reaction with an acrylic acid ester, wherein the alcohol component R denotes a C -C -alkyl group or a benzyl group, in a solvent which is inert under the reaction conditions selected - preferably in an alkanol and most preferably in ethanol - and the resulting Michael addition product of general formula 35 is isolated and c) the carboxylic acid diester derivative of general formula 35 thus prepared is subjected to the conditions of Dieckmann's ester condensation in an inert solvent preferably in an aliphatic or aromatic hydrocarbon and most preferably in toluene - in the presence of a basically reacting compound - preferably in the presence of an alkali metal alkoxide, a branched or unbranched C -C -alkanol and most preferably in the presence of potassium- .-butoxide - and the resulting piperidone derivative of general formula 36 is isolated and d) the piperidone derivative 36 is saponified and decarboxylated under acid or alkaline conditions preferably in the presence of an alkali metal hydroxide or an inorganic acid and most preferably in the presence of sodium hydroxide - in a polar solvent or solvent mixture - preferably in a mixture of a straight-chain or branched C -C -alkanol and water and most preferably in an ethanol/water mixture - with heating, to obtain the corresponding piperidone ester derivative of general formula 37, which is isolated, and optionally the corresponding acid addition salt is prepared with an acid and isolated and e) if desired, the mixture of stereoisomers thus obtained is dissolved in a reaction medium which is inert with regard to the enantiomer separation, optionally after the release of the enantiomeric free bases, combined with a suitable stereoisomer of an organic acid suitable for salt formation with a stereoisomer of the enantiomer mixture, and the desired stereoisomer is isolated in the form of its addition salt with the optically active acid and f) the pure stereoisomer 38' or 38" or the isomer mixture 38 thus obtained is subjected to a Wittig reaction after liberation from the enantiomerically pure acid addition salt in an inert solvent with a Wittig reagent generating a CH = or CH -CH= grouping, preferably with an ethyltriphenylphosphonium halide or with a methyltriphenylphosphonium halide, most preferably with methyltriphenylphosphonium bromide or ethyltriphenylphosphonium bromide in the presence of a basically reacting compound - preferably in the presence of an alkali metal alkoxide, most preferably potassium tert.-butoxide - in an inert reaction medium - preferably in a cyclic ether, most preferably in tetrahydrofuran - and the reaction product of type 39 or the corresponding stereoisomer is optionally isolated in the form of its acid addition salt and g) the alkene 39 obtained from the Wittig reaction is optionally first liberated from the acid addition salt thereof and the free base of type 39 is dissolved in an organic solvent - preferably in a halogenated hydrocarbon and most preferably in dichloromethane - and subjected to a formylation reaction with a formylating agent - preferably n-butylformate - at the piperidine nitrogen and the reaction product of type 40 or the corresponding stereoisomer is isolated and h) the formyl compound 40 thus obtained - or the corresponding stereoisomer - is reacted with an inorganic acid or with a Lewis acid - preferably aluminium(III)chloride - dissolved in an inert solvent - preferably in a halogenated hydrocarbon and most preferably in dichloromethane - and the cyclisation product of type 41 resulting from this reaction is isolated and i) the benzomorphan derivative resulting from the cyclisation reaction is dissolved in a polar solvent - preferably in a C -C -alkanol, most preferably in n-propanol - and reacted with an acidically reacting compound - preferably with the aqueous solution of an inorganic acid and most preferably with concentrated hydrochloric acid - and the deformylated norbenzomorphan of type 42 resulting from this reaction is isolated, optionally in the form of its acid addition salt and j) if the stereoisomers have not yet been separated, at this stage the stereoisomers are separated in a manner known per se and after the release of the free benzomorphan base the phenolether is cleaved with an acidically reacting compound - preferably with an inorganic acid and most preferably with hydrobromic acid - and the cleavage product of type 43 is isolated k) reacted with a compound of type Z-CHR -R' wherein Z denotes a secondary amino nitrogen substituted leaving group, preferably a halogen such as chlorine, bromine, iodine or an organic sulphonate, preferably trifluoromethanesulphonate, and R' denotes -CR R XR , or is reacted with a compound of type YC(O)R' wherein Y denotes a secondary amino nitrogen substituted leaving group, preferably a halogen such as chlorine, bromine, iodine or an organic sulphonate, preferably trifluoromethanesulphonate, and R' denotes -CR R XR , and subsequently the carbonyl compound is reduced to the compound (-)-2xx or reacted with an aldehyde of general formula HC(O)-R', wherein R' denotes -CR R XR , and the resulting Schiff base 26 is reduced to the compound (-)-2xx and l) optionally within the framework of an electrophilic substitution the substituent R is introduced Pharmaceutical preparation characterised in that it contains one of the compounds according to one of claims 1 to 4 and the acid addition salts thereof together with conventional adjuvants and carriers.

Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphanen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 1, worin X eine Einfachbindung, -O-, C -C -Alkylen, eine Alkylenbrücke mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen die verzeigt oder unverzweigt sein kann und an beliebiger Stelle in der Brücke ein oder zwei Sauerstoffatom(e) aufweisen kann, oder -O-CH -CH -NH-; R Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Phenyl; R Wasserstoff, Methyl; R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Methyl, Methoxy; R Wasserstoff, Methyl, Ethyl; R Wasserstoff, Methyl, Ethyl; R Wasserstoff, Methyl, Ethyl; R tert.-Butyl, Cyclohexyl, Phenyl gegebenenfalls substittuiert durch R und R , die gleich oder verschieden sein können, R Wasserstoff, C -C -Alkyl; Z Sauerstoff, NH, Schwefel; R Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy; R Wasserstoff, Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy; bedeuten können, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Benzylcyanid der allgemeinen Formel 32 in der R eine C -C -Alkylgruppe bedeutet, mit einem Halogencarbonsäurearbonsäureester der allgemeinen Formel 33, in der R C -C -Alkyl oder Benzyl bedeutet, in Gegenwart eines Alkylhalogensilans - vorzugsweise einem Trialkylchlorsilan und besonders bevorzugt Trimethylchlorsilan - und Zinkpulver in einem inerten Lösungsmittel - bevorzugt in einem Ether oder in einem Halogenkohlenwasserstoff und besondersbevorzugt mit Dichlormethan und in Gegenwart eines hinsichtlich der Reduktion von Iminofunktionen selektiven Reduktionsmittels - vorzugsweise in Gegenwart eines Alkyliborhydridderivats und besonders bevorzugt in Gegenwart von Natriumcyanoborhydrid - den Bedingungen einer Reformatsky-Reaktion unterwirft und das resultierende Carbonsäuresäureeesterderivat der allgemeinen Formel 34 isoliert und b) das Carbonsäureesterderivat der allgemeinen Formel 34 mit einem Acrylsäureester, in dem die Alkoholkomponente R die Bedeutung einer C -C -Alkylgruppe oder einer Benzylgruppe hat, den Bedingungen einer Michael-Additionsreaktion in einem unter den gewählten Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel - vorzugsweise in einem Alkanol und besonders bevorzugt in Ethanol - unterwirft und das resultierende Michael-Additionsprodukt der allgemeinen Formel 35 isoliert und c) das so hergestellte Carbonsäurediesterderivat der allgemeinen Formel 35 in einem inerten Lösungsmittel - bevorzugt in einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff und besonders bevorzugt in Toluol - in Gegenwart einer basisch reagierenden Verbindung - vorzugsweise in Gegenwart eines Alkalialkoholates eine verzweigten oder unverzweigten C -C -Alkanols und besonders bevorzugt in Gegenwart von Kalium- .-butanolat - den Bedingungen einer Dieckmann'schen Esterkondensation unterwirft und das resultierende Piperidonderivat der allgemeinen Formel 36 isoliert und d) das Piperidonderivat 36 unter sauren oder alkalischen Bedingungen bevorzugt in Gegenwart eines Alkalihydroxyds oder einer Mineralsäure und besonders bevorzugt in Gegenwart von Natriumhydroxyd - in einem polaren Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch - bevorzugt in einer Mischung aus einem geradkettigen oder verzweigten C -C -Alkanol und Wasser und besonders bevorzugt in einem Ethanol/Wasser-Gemisch - unter Erhitzen zum entsprechenden Piperidonesterderivat der allgemeinen Formel 37 verseift und decarboxyliert, isoliert und gegebenenfalls mit einer Säure das entsprechende Säureadditionssalz herstellt und isoliert und e) gewünschtenfalls das so erhaltene Stereoisomerengemisch gegebenenfalls nach Freisetzung der jeweiligen enantiomeren freien Basen in einem hinsichtlich der Enantiomerentrennung - inerten Reaktionsmedium löst, mit einem geeigneten Stereoisomeren einer zur Salzbildung mit einem Stereoisomeren der Enantiomerenmischung geeigneten organischen Säure versetzt, das gewünschte Stereoisomere in Form seines Additionssalzes mit der optisch aktiven Säure isoliert. und f) das so erhaltene reine Stereoisomere 38' bzw 38" oder das Isomerengemisch 38 nach dem Freisetzen aus dem enantiomerenreinen Säureadditionssalz in einem inerten Lösungsmittel mit einem eine CH = bzw.CH -CH= Gruppierung generierenden Wittig-Reagenz vorzugsweise mit einem Ethyltriphenylphosponiumhalogenid oder mit einem Methyltriphenylphosponiumhalogenid besonders bevorzug mit Methyltriphenylphosponiumbromid bzw. Ethyltriphenylphosponiumbromid in Gegenwart einer basischen reagierenden Verbindung - bevorzugt in Gegenwart eine Alkalialkoholats, besonders bevorzugt Kaliu-tert.-butanolat in einem inerten Reaktionsmedium - bevorzugt in einem cyclischen Ether, besonders bevorzugt in Tetrahydrofuran - der Wittig-Reaktion unterwirft und das Reaktionsprodukt vom Typ 39 oder das entsprechende Strereoisomere gegebenenfalls in Form seines Säureadditionsalzes isoliert und g) das aus der Wittig-Reaktion hervorgegangene Alken 39 gegebenenfalls zunächst aus seinem Säureadditionssalz freisetzt und die freie Base vom Typ 39 in einem organischen Lösungsmittel - bevorzugt in einem halogenierten Kohlenwasserstoff und besonders bevorzugt in Dichlormethan - löst und mit einem Formylierungsmittel - bevorzugt n-Butylformiat - einer Formylierungsreaktion am Piperidinstickstoff unterwirft und das Reaktionsprodukt vom Typ 40 oder das entsprechende Stereoisomere isoliert und h) die so gewonnene Formylverbindung 40 - bzw. das entsprechende Stereoisomere - mit einer Mineralsäure oder mit einer Lewis-Säure vorzugsweise Aluminium(III)chlorid - in einem inerten Lösungsmittel vorzugsweise in einem halogenierten Kohlenwasserstoff und besonders bevorzugt in Dichlormethan - löst, umsetzt und das aus dieser Umsetzung resultierende Cyclisierungsprodukt vom Typ 41 isoliert und i) das aus der Cyclisierungsreaktion resultierende Benzomorphanderivat in einem polaren Lösungsmittel - vorzugsweise in einem C -C -Alkanol, besonders bevorzugt in n-Propanol - löst und mit einer sauer reagierenden Verbindung - bevorzugt mit der wässerigen Lösung einer Mineralsäure und besonders bevorzugt mit konzentrierter Salzsäure - zur Reaktion bringt und das aus dieser Umsetzung resultierende deformylierte Norbenzomorphan vom Typ 42 gegebenenfalls in Form seines Säureadditionssalzes isoliert und j) falls noch keine Trennung der Stereoisomeren erfolgte auf dieser Stufe die Stereoisomeren auf ans sich bekannte Weise trennt und nach Freisetzung der freien Benzomorphan-Base den Phenolether mit einer sauer reagierenden Verbindung - vorzugsweise mit einer Mineralsäure und besonders bevorzugt mit Bromwasserstoffsäure - spaltet und das Spaltprodukt vom Typ 43 isoliert k) mit einer Verbindung vom Typ Z-CHR -R' umsetzt in der Z eine durch einen sekundären Aminstickstoff substituierbare Austrittsgruppe bedeutet bevorzugt Halogen wie Chlor, Brom, lod oder ein organisches Sulfonat, bevorzugt Trifluormethansulfonat und R' die Bedeutung -CR R XR hat, oder mit einer Verbindung vom Typ YC(O)R' umsetzt, in der Ydurch einen sekundären Aminstickstoff substituierbare Austrittsgruppe bedeutet bevorzugt Halogen wie Chlor, Brom, lod oder ein organisches Sulfonat, bevorzugt Trifluormethansulfonat und R' die Bedeutung -CR R XR hat, und anschließend die Carbonylverbindung zur Verbindung (-)-2xx reduziert oder mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel HC(O)-R' umsetzt, in der R' die Bedeutung -CR R XR hat, und die resultierende Schiff'sche Base 26 zur Verbindung (-)-2xx reduziert und I) gegebenenfalls im Rahmen einer elektrophilen Substitution den Substitueneten R einführt Pharmazeutische Zubereitung gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4 und deren Säureadditionssalze neben üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.