Mineralsäure

Verfahren nach Anspruch 1, in dem nach der Reaktion der Mineralsäure-Katalysator neutralisiert wird.

The process of Claim 1 wherein following the reaction the mineral acid catalyst is neutralized.

Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes einer Prodrugsäure einer antibiotischen Naphthyridinonverbindung der Formel das die Stufen umfasst, dass (a) eine entsprechende Esterverbindung der Formel worin R' eine Benzyloxycarbonyl-, C -C -Alkoxycarbonyloder C -C -Alkanoylgruppe ist und R'' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, mit einem Überschuss an Mol einer stark protischen Säure in einem reaktionsinerten aprotischen organischen Lösungsmittel behandelt wird, um die Gruppe R' selektiv zu entfernen und die entsprechende freie Aminoesterverbindung der Formel zu bilden, worin R'' wie vorher definiert bleibt; (b) die als Zwischenprodukt gebildete freie Aminoesterverbindung mit der Strukturformel (II), die oben in Stufe (a) erhalten wurde, mit mindestens einer äquimolaren Menge einer stickstoffgeschützten L-Ala-L-Ala-dipeptidverbindung der Formel worin R' wie vorher definiert ist, in Gegenwart eines organischen Standarddehydratisierungsmittels, das für die Bildung der Peptidbindung geeignet ist, kondensiert wird, wobei die Gesamtkondensationsreaktion in einem reaktionsinerten aprotischen organischen Lösungsmittel durchgeführt wird, was den entsprechenden N-geschützten Prodrugester der Formel worin R' und R'' jeweils wie vorher definiert sind, als gewünschtes Kondensationsprodukt der Reaktion liefert und (c) danach die N-geschützte Prodrugesterverbindung der Strukturformel (I), die oben in Stufe (b) erhalten wurde, einer sauren Hydrolyse unterzieht, indem der Ester mit einer Mischung von Wasser und einer pharmazeutisch annehmbaren starken Mineralsäure oder organischen Säure in Kontakt gebracht wird, wobei die Hydrolysereaktion in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren aber reaktionsinerten polaren organischen Lösungsmittels als Verdünnungsmittel durchgeführt wird, um sowohl die Gruppen R' als auch R'' in der Verbindung mit der Strukturformel (I) wirksam abzuspalten und dadurch die gewünschte antibiotische Naphthyridinon-L-Ala-L-Ala-Prodrugsäure mit der Strukturformel (IV) in Form des entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes zu liefern.

A process for preparing a pharmaceutically acceptable acid addition salt of a prodrug acid of a naphthyridinone antibiotic compound having the formula: which comprises the steps of (a) treating a corresponding ester compound of the formula wherein R' is benzyloxycarbonyl, C -C alkoxycarbonyl or C -C alkanoyl and R" is an alkyl group having from one to four carbon atoms, with an excess in moles of a strongly protic acid in a reaction-inert aprotic organic solvent, to selectively remove the R' group and so form the corresponding free amino ester compound of the formula wherein R" still remains as previously defined; (b) condensing the intermediate free amino ester compound of structural formula (II), obtained as above in step (a), with at least an equimolar amount of a nitrogen-protected L-Ala-L-Ala dipeptide compound of the formula wherein R' is as previously defined, in the presence of a standard organic dehydrating agent that is suitable for peptide bond formation, with said overall condensation reaction being conducted in a reaction-inert aprotic organic solvent, to yield the corresponding N-protected prodrug ester of the formula wherein R' and R" are again each as previously defined, as the desired condensation product of the reaction; and (c) thereafter subjecting the N-protected prodrug ester compound of structural formula (I), obtained as above in step (b), to acid hydrolysis by contacting said ester with a mixture of water and a pharmaceutically-acceptable strong mineral or organic acid, with said hydrolysis reaction being conducted in the presence of a water-miscible but reaction-inert polar organic solvent as diluent to effectively cleave both the R' and R" groups from the structure (I) compound and thus afford the desired naphthyridinone antibiotic L-Ala-L-Ala prodrug acid of structural formula (IV) in the form of the corresponding pharmaceutically acceptable acid addition salt.

Im allgemeinen verwendet man als Mineralsäure nichtreduzierende starke Mineralsäuren, wie Perchlorsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder saure Salze, wie Ammoniumhydrogensulfat, oder deren Gemische.

[0010] In general, nonreducing strong mineral acids such as perchloric acid, nitric acid, sulfuric acid or phosphoric acid or acid salts such as ammonium hydrogen sulfate or mixtures thereof are used as mineral acid.

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I): in denen: • n 0 oder 1 bedeutet, • Q 1 aus der Reihe Sauerstoffatom, Schwefelatom, NR 1 -Gruppe und N-NR 4 R 5 -Gruppe stammt, • Q 2 aus der Reihe OR 2 -Gruppe, SR 3 -Gruppe und NR 4 R 5 -Gruppe stammt oder • Q 1 und Q 2 gemeinsam einen Ring mit 5 bis 7 Atomen, der 2 bis 3 Sauerstoff- und/oder Stickstoffatome enthält und gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Reste aus der Reihe Halogene, Alkylreste und Halogenalkylreste substituiert ist, bilden können, • Z aus der Gruppe Wasserstoffatom, Cyanorest, Alkyl-, Allyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Propargyl-, Cycloalkyl-, Halogencycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cyanoalkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkylthioalkyl-, N-Alkylaminoalkyl-, N,N-Dialkylaminoalkyl-, Acylaminoalkyl-, Alkoxycarbonylaminoalkyl-, Aminocarbonylaminoalkyl-, Alkoxycarbonyl-, N-Alkylaminocarbonyl-, N,N-Dialkylaminocarbonyl-, Acyl-, Thioacyl-, Alkoxythiocarbonyl-, N-Alkylaminothiocarbonyl-, N,N-Dialkylaminothiocarbonyl-, Alkylsulfinyl-, Halogenalkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Halogenalkylsulfonyl-, Alkoxysulfonyl-, Aminosulfonyl-, N-Alkylaminosulfonyl-, N,N-Dialkylaminosulfonyl-, Arylsulfinyl-, Arylsulfonyl-, Aryloxysulfonyl-, N-Arylaminosulfonyl-, N,N-Diarylaminosulfonyl- und N,N-Arylalkylaminosulfonylrest stammt; • Y aus der Reihe Wasserstoffatom, Halogenatom, Hydroxy-, Mercapto-, Nitro-, Thiocyanato-, Azido-, Cyano-, Pentafluorsulfonylrest, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Alkylthio-, Halogenalkylthio-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkylthioalkyl-, Cyanoalkyl-, Cyanoalkoxy-, Cyanoalkylthio-, Alkylsulfinyl-, Halogenalkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Halogenalkylsulfonyl-, Alkoxysulfonylrest, Cycloalkyl-, Halogencycloalkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkenyloxy-, Alkinyloxy-, Alkenylthio-, Alkinylthiogruppe, Amino-, N-Alkylamino-, N,N-Dialkylamino-, -NHCOR 10 , -NHCSR 10 , N-Alkylaminocarbonylamino-, N,N-Dialkylaminocarbonylamino, Aminoalkyl-, N-Alkylaminoalkyl-, N,N-Dialkylaminoalkyl-, Acylaminoalkyl-, Thioacylamino-, Alkoxythiocarbonylamino-, N-Alkylaminothiocarbonylamino-, N,N-Dialkylaminothiocarbonylamino-, N,N-Arylalkylaminocarbonylamino-, N-Alkylsulfinylamino-, N-Alkylsulfonylamino-, N-Arylsulfinylamino-, N-Arylsulfonylamino-, N-Alkoxysulfonylamino-, N-Alkoxysulfinylamino-, N-Halogenalkoxysulfinylamino-, N-Halogenalkoxysulfonylamino-, N-Arylamino-, N,N-Diarylamino-, Arylcarbonylamino-, Alkoxycarbonylamino-, N-Arylaminocarbonylamino-, N,N-Diarylaminocarbonylamino-, Arylthiocarbonylamino-, Aryloxythiocarbonylamino-, N-Arylaminothiocarbonylamino-, N,N-Diarylaminothiocarbonylamino-, N,N-Arylalkylaminothiocarbonylaminogruppe, Acyl-, Carboxy-, Carbamoyl-, N-Alkylcarbamoyl-, N,N-Dialkylcarbamoyl-, Niederalkoxycarbonyl-, N-Arylcarbamoyl-, N,N-Diarylcarbamoyl-, Aryloxycarbonyl-, N,N-Arylalkylcarbamoylrest sowie Iminogruppe der Formel: stammt; • X 1 and X 2 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander aus der Reihe Wasserstoffatom, Halogenatom, Hydroxy-, Mercapto-, Nitro-, Thiocyanato-, Azido-, Cyano, Pentafluorsulfonylrest, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkylthio, Halogenalkylthio-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkylthioalkyl-, Cyanoalkyl-, Cyanoalkoxy-, Cyanoalkylthio-, Alkylsulfinyl-, Halogenalkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Halogenalkylsulfonyl- und Alkoxysulfonylrest stammen, oder • X 1 and X 2 auch miteinander verbunden sein können, wodurch sie einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten 4-bis 8gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff, Stickstoff und Phosphor enthält, bilden, • R 2 and R 3 , die gleich oder verschieden sind, unabhängig voneinander aus der Reihe Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl-, Cycloalkyl, Halogencycloalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy-, Alkylthio-, Halogenalkylthio-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkylthioalkyl-, Cyanoalkyl-, Acylrest, Nitro-, Cyano-, Carboxy-, Carbamoyl-, 3-Oxetanyloxycarbonylrest, N-Alkylcarbamoyl-, N,N-Dialkylcarbamoyl-, Alkoxycarbonyl-, Alkylthiocarbonyl-, Halogenalkoxycarbonyl-, Alkoxythiocarbonyl-, Halogenalkoxythiocarbonyl-, Alkylthiothiocarbonyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, N-Alkylamino-, N,N-Dialkylamino-, N-Alkylaminoalkyl- und N,N-Dialkylaminoalkylrest, oder auch • Rest aus der Gruppe Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene R 9 und/oder Aryl- und/oder Arylalkylreste und/oder eine -T-R 8 -Gruppe substituiert ist, stammen, oder • R 1 , R 4 , R 5 , R 6 und R 7 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander aus der Reihe Wasserstoffatom, Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen in Form einer geraden oder verzweigten Kette, der gegebenenfalls substituiert ist, Halogenalkyl-, Cycloalkyl-, Halogencycloalkyl-, Alkoxy-, Aryloxy-, Arylalkoxy-, Halogenalkoxy-, Alkylthio-, Halogenalkylthio-, Alkoxyalkyl-, Halogenalkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkylthioalkyl-, Cyanoalkyl-, Acylrest, Nitro-, Cyano-, Carboxy-, Carbamoyl-, 3-Oxetanyloxycarbonylrest, N-Alkylcarbamoyl, N,N-Dialkylcarbamoyl-, Alkoxycarbonyl, Alkylthiocarbonyl-, Halogenalkoxycarbonyl, Alkoxythiocarbonyl-, Halogenalkoxythiocarbonyl, Alkylthiothiocarbonyl-, Alkenyl, Alkinyl, N-Alkylamino-, N,N-Dialkylamino, N-Alkylaminoalkyl- und N,N-Dialkylaminoalkylrest oder Rest aus der Gruppe Aryl, Arylalkyl, Heterocyclyl und Heterocyclylalkyl, der gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene R 9 und/oder Aryl- und/oder Arylalkylreste und/oder eine -T-R 8 -Gruppe substituiert ist, stammen, oder • R 4 und R 5 , oder R 6 and R 7 , auch miteinander verbunden sein können, wodurch sie einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder vollständig ungesättigten 4- bis 8gliedrigen Ring, der gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome aus der Reihe Schwefel, Sauerstoff, Stickstoff und Phosphor enthält, bilden, • T eine direkte Bindung oder einen zweiwertigen Rest aus der Reihe -(CH 2 ) m -Rest, wobei m einen Wert zwischen inklusive 1 und inklusive 12 annimmt, wobei dieser Rest gegebenenfalls von einem oder zwei Heteroatomen aus der Reihe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochen oder begrenzt wird, Oxyalkylen-, Alkoxyalkylen-, Carbonylrest (-CO-), Oxycarbonylrest (-O-CO-), Carbonyloxyrest (-CO-O-), Sulfinylrest (-SO-), Sulfonylrest (-SO 2 -), Oxysulfonylrest (-O-SO 2 -), Sulfonyloxyrest (-SO 2 -O-), Oxysulfinylrest (-O-SO-), Sulfinyloxyrest (-SO-O-), Thiorest (-S-), Oxyrest (-O-), Vinylrest (-C=C-), Ethinylrest (-C?C-), -NR 9 -, -NR 9 O-, -ONR 9 -, -N=N-, -NR 9 -NR 10 -, -NR 9 -S-, -NR 9 -SO-, -NR 9 -SO 2 -, -S-NR 9 -, -SO-NR 9 -, -SO 2 -NR 9 -, -CO-NR 9 -O- und -O-NR 9 -CO- bedeutet, • R 8 aus der Reihe Wasserstoffatom und Arylrest oder Heterocyclyl stammt, • R 9 und R 10 , die gleich oder verschieden sind, unabhängig voneinander aus der Reihe Wasserstoffatom, Halogenatom, Hydroxy-, Mercapto-, Nitro-, Thiocyanato-, Azido-, Cyano- oder Pentafluorsulfonylrest, Alkyl-, Halogenalkyl-, Alkoxy-, Halogenalkoxy-, Alkylthio-, Halogenalkylthio, Alkoxyalkyl-, Halogenalkoxyalkyl-, Alkylthioalkyl-, Halogenalkylthioalkyl-, Arylalkyl-, Cyanoalkyl-, Cyanoalkoxy-, Cyanoalkylthio-, Alkylsulfinyl-, Halogenalkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Halogenalkylsulfonyl- und Alkoxysulfonylrest stammen, sowie die möglichen N-Oxide, geometrischen und/oder optischen Isomere, Enantiomere und/oder Diastereoisomere, tautomere Formen, ihre Salze, Metall- und Nichtmetallkomplexe, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel (II), in der X 1 and X 2 wie oben definiert sind, mit einem Cyanid oder Alkali- oder Erdalkalimetallderivaten der Cyanwasserstoffsäure in Gegenwart eines Alkylierungsmittels und eines Lösungsmittels oder mit Trimethylsilylcyanid in Gegenwart von Dimethylcarbamoylchlorid und einem Lösungsmittel umsetzt, wodurch man zu Verbindungen der Formel (III), in denen X 1 and X 2 wie oben definiert sind, gelangt, wobei diese Verbindungen der Formel (III) durch Umsetzen mit einem Acylhalogenit in Gegenwart eines Lösungsmittels in die entsprechenden Halogenderivate der Formel (IVa), in denen X 1 and X 2 wie oben definiert sind und X ein Halogenatom aus der Reihe Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet, ungewandelt werden können, wobei die Halogenderivate der Formel (IVa) nun durch Umsetzen mit Wasserstoffsäure im Heißen - oder mit einer starken Mineralsäure, gegebenenfalls in Gegenwart von Perhydrol - und gegebenenfalls mit Bortribromid zu Verbindungen der Formel (Ia), in denen X, X 1 und X 2 wie oben definiert sind, hydrolysiert werden, wobei die Verbindungen der Formel (III) oder (IVa) auch mit einem Alkohol oder Alkoholat in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie zum Beispiel vorzugsweise, jedoch nicht ausschließlich, einem protischen oder polaren aprotischen Lösungsmittel in Kontakt gebracht werden können, wodurch man zu den Verbindungen der Formel (IVb), in denen X 1 und X 2 wie oben definiert sind, gelangt, die anschließend unter ähnlichen Arbeitsbedingungen, wie sie für die Bildung der Verbindungen der Formel (Ia) verwendet wurden, hydrolysiert werden, wodurch man zu den Verbindungen der Formel (Ib) bzw. (Ib'), in denen X 1 und X 2 wie oben definiert sind, gelangt, wobei die Verbindungen der Formel (IVa) auch in Picolinsäurederivate der Formel (Va), in denen X 1 , X 2 und R 6 wie oben definiert sind, umgewandelt werden können, und zwar dadurch, daß man eine Verbindung der Formel R 6 SH oder ein entsprechendes Alkali- oder Erdalkalimetallsalz in einem aprotischen polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels umsetzt, wobei die Nitrile der Formel (Va) nun gemäß einer Reaktion ähnlich der Reaktion, wie sie für die Bildung der Verbindungen der Formel (Ia) verwendet wurde, hydrolysiert werden können, wodurch man zu den entsprechenden Säuren der Formel (Ic), in denen X 1 , X 2 und R 6 wie oben definiert sind, gelangt, wobei die Halogenide der Formel (IVa) noch mit einem Salz der Stickstoffwasserstoffsäure behandelt werden können, wodurch man zu Verbindungen der Formel (Vb), in denen X 1 und X 2 wie oben definiert sind, gelangt, wobei diese Reaktion bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt wird, wobei die Verbindungen der Formel (Vb) nun nach ähnlichen Techniken, wie sie für die Herstellung der Säuren der Formel (Ia) oben beschrieben wurden, hydrolysiert werden können, wodurch man zu den Säuren der Formel (Id), in denen X 1 und X 2 wie oben definiert sind, gelangt, wobei die Nitride der Formel (Id) dann gegebenenfalls durch Einwirkung eines Reduktionsmittels zu Aminoderivaten der Formel (Ie), in denen X 1 und X 2 wie oben definiert sind, reduziert werden, wobei die Säuren der Formeln (Ia) bis (Ie) nach traditionellen Techniken, mit denen der Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese gut vertraut ist, zu Thiosäuren, Iminoderivaten (-C(=NR 1 )) oder Amino-Iminoderivaten (-C(=N-NR 4 R 5 )) umgewandelt werden können, wobei mit den Säuren (Ia) bis (Ie) oder ihren oben definierten Thio-, Imino- und Imino-Aminoderivaten, die in 3-Stellung (in Bezug auf das Pyridin-Stickstoffatom) durch -OH oder durch -Methoxy substituiert sind, verschiedene bereits im Stand der Technik bekannte Reaktionen durchgeführt werden können, um zu den entsprechenden Derivaten, die in 3-Stellung (in Bezug auf das Pyridin-Stickstoffatom) durch -O-Z substituiert sind, zu gelangen, wobei Z wie für die Verbindungen der Formel (I) definiert ist.

Process for preparing compounds of general formula (I) : in which: • n represents 0 or 1, • Q 1 is chosen from an oxygen or sulfur atom, a group NR 1 and a group N-NR 4 R 5 , • Q 2 is chosen from a group OR 2 or SR 3 and a group -NR 4 R 5 , or • Q 1 and Q 2 may together form a ring of 5 to 7 atoms containing 2 to 3 oxygen and/or nitrogen atoms, optionally substituted with one or more radicals, which may be identical or different, chosen from halogens and alkyl and haloalkyl radicals, • Z is chosen from a hydrogen atom, a cyano radical and an alkyl, allyl, aryl, arylalkyl, propargyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, alkenyl, alkynyl, cyanoalkyl, haloalkyl, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkylthioalkyl, haloalkylthioalkyl, N-alkylaminoalkyl, N,N-dialkylaminoalkyl, acylaminoalkyl, alkoxycarbonylaminoalkyl, aminocarbonylaminoalkyl, alkoxycarbonyl, N-alkylaminocarbonyl, N,N-dialkylaminocarbonyl, acyl, thioacyl, alkoxythiocarbonyl, N-alkylaminothiocarbonyl, N,N-dialkylaminothiocarbonyl, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl, alkoxysulfonyl, aminosulfonyl, N-alkylaminosulfonyl, N,N-dialkylaminosulfonyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, aryloxysulfonyl, N-arylaminosulfonyl, N,N-diarylaminosulfonyl or N,N-arylalkylaminosulfonyl radical; • Y is chosen from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl, mercapto, nitro, thiocyanato, azido, cyano or pentafluorosulfonyl radical, an alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkylthioalkyl, haloalkylthioalkyl, cyanoalkyl, cyanoalkoxy, cyanoalkylthio, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl or alkoxysulfonyl radical, a cycloalkyl, halocycloalkyl, alkenyl, alkynyl, alkenyloxy, alkynyloxy, alkenylthio or alkynylthio group, an amino, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, -NHCOR 10 , -NHCSR 10 , N-alkylaminocarbonylamino, N,N-dialkylaminocarbonylamino, aminoalkyl, N-alkylaminoalkyl, N,N-dialkylaminoalkyl, acylaminoalkyl, thioacylamino, alkoxythiocarbonylamino, N-alkylaminothiocarbonylamino, N,N-dialkylaminothiocarbonylamino, N,N-arylalkylaminocarbonylamino, N-alkylsulfinylamino, N-alkylsulfonylamino, N-arylsulfinylamino, N-arylsulfonylamino, N-alkoxysulfonylamino, N-alkoxysulfinylamino, N-haloalkoxysulfinylamino, N-haloalkoxysulfonylamino, N-arylamino, N,N-diarylamino, arylcarbonylamino, alkoxycarbonylamino, N-arylaminocarbonylamino, N,N-diarylaminocarbonylamino, arylthiocarbonylamino, aryloxythiocarbonylamino, N-arylaminothiocarbonylamino, N,N-diarylaminothiocarbonylamino or N,N-arylalkylaminothiocarbonylamino group, an acyl, carboxyl, carbamoyl, N-alkylcarbamoyl, N,N-dialkylcarbamoyl, lower alkoxycarbonyl, N-arylcarbamoyl, N,N-diarylcarbamoyl, aryloxycarbonyl or N,N-arylalkylcarbamoyl group, and an imino group of formula: • X 1 and X 2 are identical or different and chosen, independently of each other, from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl, mercapto, nitro, thiocyanato, azido, cyano or pentafluorosulfonyl radical, and an alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkylthioalkyl, haloalkylthioalkyl, cyanoalkyl, cyanoalkoxy, cyanoalkylthio, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl or alkoxysulfonyl radical, or • X 1 and X 2 may also be joined together, thus forming a saturated, partially unsaturated or totally unsaturated 4- to 8-membered ring optionally comprising one or more hetero atoms chosen from sulfur, oxygen, nitrogen and phosphorus, • R 2 and R 3 are identical or different and chosen, independently of each other, from an alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms, a haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkylthioalkyl, haloalkylthioalkyl, cyanoalkyl or acyl radical, a nitro, cyano, carboxyl, carbamoyl or 3-oxetanyloxycarbonyl radical, and an N-alkylcarbamoyl, N,N-dialkylcarbamoyl, alkoxycarbonyl, alkylthiocarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkoxythiocarbonyl, haloalkoxythiocarbonyl, alkylthiothiocarbonyl, alkenyl, alkynyl, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, N-alkylaminoalkyl or N,N-dialkylaminoalkyl radical, or a radical chosen from aryl, arylalkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl, optionally substituted with one or more radicals R 9 and/or aryl and/or arylalkyl, which may be identical or different, and/or a group -T-R 8 , or • R 1 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are identical or different and chosen, independently of each other, from a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl radical comprising from 1 to 12 carbon atoms in a linear or branched chain, a haloalkyl, cycloalkyl, halocycloalkyl, alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkylthioalkyl, haloalkylthioalkyl, cyanoalkyl or acyl radical, a nitro, cyano, carboxyl, carbamoyl or 3-oxetanyloxycarbonyl radical, and an N-alkylcarbamoyl, N,N-dialkylcarbamoyl, alkoxycarbonyl, alkylthiocarbonyl, haloalkoxycarbonyl, alkoxythiocarbonyl, haloalkoxythiocarbonyl, alkylthiothiocarbonyl, alkenyl, alkynyl, N-alkylamino, N,N-dialkylamino, N-alkylaminoalkyl or N,N-dialkylaminoalkyl radical, or a radical chosen from aryl, arylalkyl, heterocyclyl and heterocyclylalkyl, optionally substituted with one or more radicals R 9 and/or aryl and/or arylalkyl, which may be identical or different, and/or a group -T-R 8 , or • R 4 and R 5 , on the one hand, or R 6 and R 7 , on the other hand, may be joined together, thus forming a saturated, partially unsaturated or totally unsaturated 4- to 8-membered ring optionally comprising one or more hetero atoms chosen from sulfur, oxygen, nitrogen and phosphorus, • T represents a direct bond or a divalent radical chosen from a radical -(CH 2 ) m -, m taking a value between 1 and 12, limits included, the said radical optionally being interrupted or ending with one or two hetero atoms chosen from nitrogen, oxygen and/or sulfur, and an oxyalkylene, alkoxyalkylene, carbonyl (-CO-), oxycarbonyl (-O-CO-), carbonyloxy (-CO-O-), sulfinyl (-SO-), sulfonyl (-SO 2 -), oxysulfonyl (-O-SO 2 -), sulfonyloxy (-SO 2 -O-), oxysulfinyl (-O-SO-), sulfinyloxy (-SO-O-), thio (-S-), oxy (-O-), vinyl (-C=C-), ethynyl (-C?C-), -NR 9 -, -NR 9 O-, -ONR 9 -, -N=N-, -NR 9 -NR 10 -, -NR 9 -S-, -NR 9 -SO-, -NR 9 -SO 2 -, -S-NR 9 -, -SO-NR 9 -, -SO 2 -NR 9 -, -CO-NR 9 -O- or -O-NR 9 -CO- radical, • R 8 is chosen from a hydrogen atom and an aryl or heterocyclyl radical, • R 9 and R 10 , which may be identical or different, are chosen, independently of each other, from a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl, mercapto, nitro, thiocyanato, azido, cyano or pentafluorosulfonyl radical, and an alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, haloalkylthio, alkoxyalkyl, haloalkoxyalkyl, alkylthioalkyl, haloalkylthioalkyl, arylalkyl, cyanoalkyl, cyanoalkoxy, cyanoalkylthio, alkylsulfinyl, haloalkylsulfinyl, alkylsulfonyl, haloalkylsulfonyl or alkoxysulfonyl radical, as well as the optional N-oxides, geometrical and/or optical isomers, enantiomers and/or diastereoisomers, tautomeric forms, their salts and metal and metalloid complexes, a process characterized in that a compound of formula (II) in which X 1 and X 2 are as previously defined, is reacted with a cyanide, alkali metal derivatives or alkaline-earth metal derivatives of hydrocyanic acid in the presence of an alkylating agent and a solvent, or with trimethylsilyl cyanide in the presence of dimethylcarbamoyl chloride and a solvent, to give the compounds of formula (III): in which X 1 and X 2 are as previously defined, the compounds of formula (III) above can be converted into corresponding halo derivatives of formula (IVa): in which X 1 and X 2 are as previously defined and X represents a halogen atom chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine, by reaction with an acyl halide in the presence of a solvent, the halo derivatives of formula (IVa) then being hydrolysed to compounds of formula (Ia): in which X, X 1 and X 2 are as previously defined, by the action of hot hydracid - or of a strong mineral base, optionally in the presence of aqueous hydrogen peroxide solution - and optionally of boron tribromide, the compounds of formula (III) or (IVa) then possibly being placed in contact with an alcohol or an alkoxide in the presence of a solvent such as, preferably, but not exclusively, a protic or aprotic polar solvent, to give the compounds of formula (IVb): in which X 1 and X 2 are as previously defined, and then used in a hydrolysis reaction under operating conditions similar to those used for the formation of the compounds of formula (Ia), to give the compounds of respective formulae (Ib) and (Ib') in which X 1 and X 2 are as previously defined, the compounds of formula (IVa) also possibly being converted into picolinic acid derivatives of formula (Va): in which X 1 , X 2 and R 6 are as previously defined, by reacting a compound of formula R 6 SH, or a corresponding alkali metal salt or alkaline-earth metal salt, in an aprotic polar solvent, at a temperature of between 0°C and the boiling point of the solvent, the nitriles of formula (Va) then being used in a hydrolysis reaction to give the corresponding acids of formula (Ic): in which X 1 , X 2 and R 6 are as previously defined, according to a reaction similar to that used to form the compounds of formula (Ia), the halides of formula (IVa) also possibly being treated with an azothydric acid salt, to give the compounds of formula (Vb): in which X 1 and X 2 are as previously defined, this reaction being carried out at a temperature of between 0°C and the boiling point of the solvent, the compounds of formula (Vb) can then be hydrolysed according to techniques similar to those presented for the preparation of the acids of formula (Ia) above, to give the acids of formula (Id): in which X 1 and X 2 are as previously defined, the azides of formula (Id) then being optionally reduced to amine derivatives of formula (Ie): in which X 1 and X 2 are as previously defined, by the action of a reducing agent, the acids of formulae (Ia) to (Ie) possibly being converted into thio acids, imino derivatives (-C(-NR 1 )) or amino imino derivatives (-C(=N-NR 4 R 5 )) according to conventional techniques, that are well known to those skilled in the art of organic synthesis, the acids (Ia) to (Ie), or the thio, imino and imino-amino derivatives thereof defined above, substituted in position 3 (relative to the pyridine nitrogen atom) with -OH or -methoxy then possibly being subjected to various reactions already known in the prior art in order to give the corresponding derivatives substituted in position 3 (relative to the pyridine nitrogen atom) with -O-Z, Z being as defined for the compounds of formula (I).

Kationische Biopolymere mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht im Bereich von 800.000 bis 1.200.000 Dalton gemäß PLC einer Viskosität nach Brookfield (1 Gew.-%ig in Glycolsäure) unterhalb von 5000 mPas, einem Deacetylierungsgrad gemäß 1 H-NMR im Bereich von 80 bis 88 % und einem Aschegehalt von weniger als 0,3 Gew.-%, dadurch erhältlich, daß man (a) frische Krustentierschalen mit verdünnter wäßriger Mineralsäure behandelt, (b) das resultierende demineralisierte erste Zwischenprodukt mit wäßriger Alkalihydroxidlösung behandelt, (c) das resultierende geringfügig deproteinierte zweite Zwischenprodukt erneut mit verdünnter wäßriger Mineralsäure behandelt, (d) gegebenenfalls das resultierende decalcifizierte dritte Zwischenprodukt bis auf einen Restwassergehalt von 5 bis 25 Gew.-% trocknet und (e) schließlich mit konzentrierter wäßriger Alkalilauge deacetyliert, wobei man die Schritte (a) und (c) bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis 25°C und einem pH-Wert von 0,3 bis 0,7 und die Schritte (b) und (e) bei einer Temperatur im Bereich von 70 bis 110°C und einem pH-Wert von 12 bis 14 durchführt.

Cationic biopolymers with an average molecular weight of 800,000 to 1,200, 000 Dalton as determined by HPLC, a Brookfield viscosity (1% by weight in glycolic acid) below 5,000 mPas, a degree of deacetylation as determined by 1 H-NMR of 80 to 88% and an ash content of less than 0.3% by weight, obtainable by (a) treating fresh crustacean shells with dilute aqueous mineral acid, (b) treating the resulting demineralized first intermediate product with aqueous alkali metal hydroxide solution, (c) treating the resulting lightly deproteinized second intermediate product with more dilute aqueous mineral acid, (d) optionally drying the resulting decalcified third intermediate product to a residual water content of 5 to 25% by weight and (d) finally deacetylating the optionally dried product with concentrated aqueous alkali metal hydroxide, steps (a) and (c) being carried out at a temperature of 15 to 25°C and at a pH value of 0.3 to 0.7 and steps (b) and (e) being carried out at a temperature of 70 to 110°C and at a pH value of 12 to 14.

Verfahren zur Herstellung von kationischen Biopolymeren mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht im Bereich von 800.000 bis 1.200.000 Dalton gemäß PLC einer Viskosität nach Brookfield (1 Gew.-%ig in Glycolsäure) unterhalb von 5000 mPas, einem Deacetylierungsgrad gemäß 1 H-NMR im Bereich von 80 bis 88 % und einem Aschegehalt von weniger als 0,3 Gew.-%, dadurch erhältlich, daß man (a) frische Krustentierschalen mit verdünnter wäßriger Mineralsäure behandelt, (b) das resultierende demineralisierte erste Zwischenprodukt mit wäßriger Alkalihydroxidlösung behandelt, (c) das resultierende geringfügig deproteinierte zweite Zwischenprodukt erneut mit verdünnter wäßriger Mineralsäure behandelt, (d) gegebenenfalls das resultierende decalcifizierte dritte Zwischenprodukt bis auf einen Restwassergehalt von 5 bis 25 Gew.-% trocknet und (e) schließlich mit konzentrierter wäßriger Alkalilauge deacetyliert, (e) schließlich mit konzentrierter wäßriger Alkafilauge deacetyliert, wobei man die Schritte (a) und (c) bei einer Temperatur im Bereich von 15 bis 25°C und einem pH-Wert von 0,3 bis 0,7 und die Schritte (b) und (e) bei einer Temperatur im Bereich von 70 bis 110°C und einem pH-Wert von 12 bis 14 durchführt.

A process for the production of cationic biopolymers having an average molecular weight of 800,000 to 1,200, 000 Dalton as determined by HPLC, a Brookfield viscosity (1% by weight in glycolic acid) below 5,000 mPas, a degree of deacetylation as determined by 1 H-NMR of 80 to 88% and an ash content of less than 0.3% by weight, comprising the steps of (a) treating fresh crustacean shells with dilute aqueous mineral acid, (b) treating the resulting demineralized first intermediate product with aqueous alkali metal hydroxide solution, (c) treating the resulting lightly deproteinized second intermediate product with dilute aqueous mineral acid, (d) optionally drying the resulting decalcified third intermediate product to a residual water content of 5 to 25% by weight and (d) finally treating the optionally dried product with concentrated aqueous alkali metal hydroxide, steps (a) and (c) being carried out at a temperature of 15 to 25°C and at a pH value of 0.3 to 0.7 and steps (b) and (e) being carried out at a temperature of 70 to 110°C and at a pH value of 12 to 14.

Verfahren zur Herstellung von niedrigviskosen kationischen Biopolymeren mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 10.000 bis etwa 2.000.000, bei dem man (a) frische Krustentierschalen mit verdünnter wäßriger Mineralsäure behandelt, (b) das resultierende demineralisierte erste Zwischenprodukt mit wäßriger Alkalihydroxidlösung behandelt, (c) das resultierende geringfügig deproteinierte zweite Zwischenprodukt erneut mit verdünnter wäßriger Mineralsäure behandelt, (d) das resultierende decalcifizierte dritte Zwischenprodukt schließlich mit konzentrierter wäßriger Alkalilauge behandelt und dabei bis zu einem Gehalt von 0,15 bis 0,8 Mol Acetamid pro Mol Monomereinheit deacetyliert und (e) das deacetylierte vierte Zwischenprodukt einer Nachbehandlung bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 100°C und gegebenenfalls einem Druck von 1,5 bis 3 bar unterwirft.

A process for the production of low-viscosity cationic biopolymers with an average molecular weight of about 10,000 to about 2,000,000, in which (a) fresh crustacean shells are treated with dilute aqueous mineral acid, (b) the resulting demineralized first intermediate product is treated with aqueous alkali metal hydroxide solution, (c) the resulting lightly deproteinized second intermediate product is retreated with dilute aqueous mineral acid, (d) finally, the resulting decalcified third intermediate product is treated with concentrated aqueous alkali liquor and, in the process, is deacetylated to an acetamide content of 0.15 to 0.8 mol per mol of monomer unit and (e) the deacetylated fourth intermediate product is aftertreated at a temperature of 50 to 100°C and optionally under a pressure of 1.5 to 3 bar.

Es wird ein Verfahren zur Herstellung niedrigviskoser kationischer Biopolymere mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 10.000 bis etwa 2.000.000, bei dem man (a) frische Krustentierschalen mit verdünnter wässriger Mineralsäure behandelt, (b) das resultierende demineralisierte erste Zwischenprodukt mit wässriger Alkalihydroxidlösung behandelt, (c) das resultierende geringfügig deproteinierte zweite Zwischenprodukt erneut mit verdünnter wässriger Mineralsäure behandelt, (d) das resultierende decalcifizierte dritte Zwischenprodukt schliesslich mit konzentrierter wässriger Alkalilauge behandelt und dabei bis zu einem Gehalt von 0,15 bis 0,8 Mol Acetamid pro Mol Monomereinheit deacetyliert, und (e) das deacetylierte vierte Zwischenprodukt einer Nachbehandlung bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 100 DEG C und gegebenenfalls einem Druck von 1,5 bis 3,0 bar unterwirft.

The invention concerns a method of preparing low-viscosity cationic biopolymers having an average molecular weight of between approximately 10,000 and approximately 2,000,000, wherein: (a) fresh crustacean shells are treated with dilute aqueous mineral acid; (b) the resultant demineralized first intermediate product is treated with alkalihydroxide solution; (c) the resultant slightly deproteinized second intermediate product is treated with dilute aqueous mineral acid; (d) the resultant decalcified third intermediate product is finally treated with concentrated aqueous alkali solution and simultaneously deacetylated to a content of between 0.15 and 0.8 mol acetamide per mol of monomer unit; and (e) the deacetylated fourth intermediate product is subject to an after-treatment at a temperature ranging from 50 to 100 DEG C and optionally a pressure of between 1.5 and 3.0 bar.