halogenation

Halogenation

Halogenierung

Process for preparing 4,4-dimethyl-3?-hydroxypregna-8,14-diene-21-carboxylic esters of the general formula 1 where R 1 = hydrogen, branched or unbranched C 1 -C 6 alkyl, phenyl, benzyl, ortho-, meta- or para-methylphenyl, from androstenedione 3 a. by dimethylation to give the 4,4-dimethylandrostenedione of the formula b. by alkylation to give the 4,4-dimethyl-3-oxopregna-5,17-diene-21-carboxylic ester of the general formula where R = hydrogen, branched or unbranched C -C alkyl, phenyl, benzyl, ortho-, meta- or para-methylphenyl, c. by reduction to give the 4,4-dimethyl-3?-hydroxypregna-5,17-diene-21-carboxylic ester of the general formula where R = hydrogen, branched or unbranched C -C alkyl, phenyl, benzyl, ortho-, meta- or para-methylphenyl, d. by reduction of the 17-double bond to give the 4,4-dimethyl-3?-hydroxypregn-5-ene-21-carboxylic ester of the general formula where R = hydrogen, branched or unbranched C -C alkyl, phenyl, benzyl, ortho-, meta- or para-methylphenyl, and by subsequent halogenation, dehydrohalogenation and isomerization and conversion to the 4,4-dimethyl-3?-hydroxypregna-8,14-diene-21-carboxylic esters of the general formula (1) .

Verfahren zur Herstellung von 4,4-Dimethyl-3?-hydroxypregna-8,14-dien-21-carbonsäureestern der allgemeinen Formel 1 worin R 1 = Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C 1 - C 6 Alkyl, Phenyl, Benzyl, ortho-, meta- oder para-Methylphenyl bedeuten, aus Androstendion 3 a.) durch Dimethylierung ins 4,4-Dimethylandrostendion der Formel b.) durch Alkylierung in die 4,4-Dimethyl-3-oxopregna-5,17-dien-21-carbonsäureester der allgemeinen Formel worin R = Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C - C Alkyl, Phenyl, Benzyl, ortho-, meta- oder para-Methylphenyl bedeuten, c.) durch Reduktion in die 4,4-Dimethyl-3?-hydroxy-pregna-5,17-dien-21-carbonsäureester der allgemeinen Formel worin R = Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C - C Alkyl, Phenyl, Benzyl, ortho-, meta- oder para-Methylphenyl bedeuten, d.) durch Reduktion der 17-Doppelbindung in die 4,4-Dimethyl-3?-hydroxypregn-5-en-21-carbonsäureester der allgemeinen Formel worin R 1 = Wasserstoff, verzweigtes oder unverzweigtes C 1 - C 6 Alkyl, Phenyl, Benzyl, ortho-, meta- oder para-Methylphenyl bedeuten, und durch anschließende Halogenierung, Dehydrohalogenierung und Isomerisierung und Überführung in die 4,4-Dimethyl-3?-hydroxypregna-8,14-dien-21-carbonsäureester der allgemeinen Formel ( 1 ).

The method of claim 19 wherein said process comprises a procedure chosen from the group consisting of: polymerization; steam cracking; olefin purification; aromatic purification; isomerization; catalytic cracking; catalytic reforming; hydrogenation; oxidation; partial oxidation; dehydration; hydration; nitration; epoxidation; distillation; combustion; alkylation; neutralization; ammination; esterification; dimerization; membrane separation; carbonylation; ketonization; hydroformulation; oligomerization; pyrolysis; solfonation; crystallization; adsorption; extractive distillation; hydrodealkylation; dehydrogenation; aromatization; cyclization; thermal cracking; hydrodesulphurization; hydrodenitrogenation; peroxidation; deashing and halogenation.

Verfahren nach Anspruch 19, bei dem der Prozess ein Verfahren ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polymerisation, Dampfcracken, Olefinreinigung, Aromatenreinigung, Isomerisierung, katalytischem Cracken, katalytischem Reformieren, Hydrierung, Oxidation, partieller Oxidation, Dehydratisierung, Hydratisierung, Nitrierung, Epoxidierung, Destillation, Verbrennung, Alkylierung, Neutralisation, Aminierung, Veresterung, Dimerisierung, Membrantrennung, Carbonylierung, Ketonisierung, Hydroformylierung, Oligomerisierung, Pyrolyse, Sulfonierung, Kristallisation, Adsorption, extraktiver Destillation, Hydrodealkylierung, Dehydrierung, Aromatisierung, Cyclisierung, thermischem Cracken, Hydrodesulfurierung, Hydrodenitrifizierung, Peroxidierung, Entaschen und Halogenierung umfasst.

properties of halogenation volatilization

Verfluechtigungsverfahren mit Halogenierung

The phenolsulphonphthaleins of the general formula II are either known, commercially available substances or can be prepared by known processes from the corresponding phenol and the corresponding o-sulphonbenzoic acid (see, for example, D. S. Breslow and H. Skolnik, in A. Weissberger. The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Interscience Publishers, New York, 1966, Volume 21, p. 118) or, starting from known sulphonphthaleins, by subsequent derivatisation, for example by halogenation or nitration (cf., for example, D. S. Breslow and H. Skolnik, ibid., pp. 141 and 144).

Die Phenolsulfonphthaleine der allgemeinen Formel II sind bekannte handelsübliche Substanzen oder werden nach bekannten Verfahren aus dem entsprechenden Phenol und der entsprechenden o-Sulfonbenzoesäure hergestellt (s. z. B. D. S Breslow und H. Skolnik, in A. Weissberger, The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Interscience-Publishers, New York, 1966, Band 21, S. 118) oder werden, ausgehend von bekannten Sulfonphthaleinen, nachtraglich derivatisiert, z. B. halogeniert oder nitriert (vgl. z. B. D. S. Breslow und H. Skolnik, ibid., S. 141; S. 144).

No. 690,347, supra) for example by a procedure in which arylhydrazines of the formula (VII) in which Ar has the abovementioned meaning, and 2-halogenoacrylonitriles of the formula (VIII) ##STR209## in which Hal represents halogen, in particular chlorine or bromine, are either initially reacted in a 1st stage, if appropriate in the presence of a diluent, such as, for example, glacial acetic acid or ethanol, and if appropriate in the presence of a reaction auxiliary, such as, for example, sodium acetate, at temperatures between -20 the arylhydrazine derivatives of the formula (IX) ##STR210## in which Ar and Hal have the abovementioned meaning, and these are cyclized in a 2nd stage, if appropriate in the presence of a diluent, such as, for example, ethylene glycol monoethyl ether, and if appropriate in the presence of an acid catalyst, such as, for example, sulphuric acid or phosphoric acid, at temperatures between +50 and +150 isolation of the intermediate stage of the formula (IX), if appropriate in the presence of a diluent, such as, for example, ethylene glycol monoethyl ether or ethanol, at temperatures between +50 C., and, if appropriate, the 4-unsubstituted 5- amino-1-aryl-pyrazoles thus obtainable, of the formula (IIa) ##STR211## in which Ar has the abovementioned meaning, are nitrated in a secondary reaction with a nitrating agent, such as, for example, nitric acid, if appropriate in the presence of a diluent, such as, for example, glacial acetic acid, and if appropriate in the presence of a reaction auxiliary, such as, for example, acetic anhydride, at temperatures between -20 are halogenated with a halogenating agent, such as, for example, chlorine, sulphuryl chloride, phosphorus pentachloride, N-chlorosuccinimide, bromine, phosphorus tribromide or N-bromosuccinimide, if appropriate in the presence of a diluent, such as, for example, methylene chloride or glacial acetic acid, and if appropriate in the presence of a reaction auxiliary, such as, for example, boron trifluoride, at temperatures between -20 If appropriate, it may be of advantage here for the amino group in the 5-position of the pyrazole ring to be protected with the aid of the customary protective group technique, for example by acylation, before the halogenation or nitration reaction and for the amino-protective group to be split off again, likewise in the customary manner, for example by hydrolysis with an aqueous or alcoholic base, after the halogenation or nitration has been carried out.

Die 5-Amino-1-aryl-pyrazole der Formel (II) sind teil­ weise bekannt (vgl. z.B. DE-OS 3 402 308 und DE-OS 3 520 330), teilweise sind sie Gegenstand der eigenen vorgängigen noch nicht publizierten deutschen Patent­ anmeldung P 35 43 033 vom 05. Dezember 1985 und er­ hältlich in Analogie zu bekannten Verfahren (vgl. z.B. DE-OS 34 02 308) beispielsweise, indem man Arylhydrazine der Formel (VII), Ar - NH - NH? (VII) in welcher Ar die oben angegebene Bedeutung hat, mit 2-Halogenacrylnitrilen der Formel (VIII), in welcher Hal für Halogen, insbesondere für Chlor oder Brom steht, entweder zunächst in einer 1. Stufe, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels wie beispielsweise Eisessig oder Ethanol sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels wie beispielsweise Natrium­ acetat bei Temperaturen zwischen -20 °C und +20 °C umsetzt zu den Arylhydrazin-Derivaten der Formel (IX), in welcher Ar und Hal die oben angegebene Bedeutung haben, und diese in einer 2. Stufe, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels wie beispielsweise Ethylengly­ kolmonoethylether und gegebenenfalls in Gegenwart eines sauren Katalysators wie beispielsweise Schwefelsäure oder Phosphorsäure bei Temperaturen zwischen +50 °C und +150 °C cyclisiert, oder direkt in einem Reaktionsschritt ohne Isolierung der Zwischenstufe der Formel (IX), gegebenenfalls in Ge­ genwart eines Verdünnungsmittels wie beispielsweise Ethylenglykolmonoethylether oder Ethanol bei Temperatu­ ren zwischen +50 °C und +150 °C cyclisiert und die so erhältlichen 4-unsubstituierten 5-Amino-1-aryl-pyrazole der Formel (IIa), in welcher Ar die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in einer Folgereaktion mit einem Nitrie­ rungsmittel, wie beispielsweise Salpetersäure gegebenen­ falls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels wie bei­ spielsweise Eisessig und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels wie beispielsweise Acetan­ hydrid bei Temperaturen zwischen -20°C und +50°C ni­ triert oder alternativ mit einem Halogenierungsmittel, wie beispielsweise Chlor, Sulfurylchlorid, Phosphor­ pentachlorid, N-Chlorsuccinimid, Brom, Phosphortribromid oder N-Bromsuccinimid, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Methylenchlorid oder Eisessig, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels wie beispielsweise Bortrifluorid bei Temperaturen zwischen -20 °C und +50 °C haloge­ niert. Dabei kann es gegebenenfalls von Vorteil sein, vor der Halogenierungs- bzwl. Nitrierungsreaktion die Aminogruppe in der 5-Position des Pyrazolringes mit Hilfe üblicher Schutzgruppentechnik beispielsweise durch Acylierung zu schützen und die Aminoschutzgruppe nach erfolgter Halo­ genierung bzw. Nitrierung ebenfalls in üblicher Art und Weise beispielsweise durch Verseifung mit wässriger oder alkoholischer Base wieder abzuspalten.

The 5-amino-1-aryl-pyrazoles of the formula (II) are known in some cases (compare, for example, DE-OS (German Published Specification) No. 3,402,308), and some of them are the subject of previous patent applications German Pat. No. 3,502,330 of June 7, 1985 and German Pat. No. 3,543,033 of Dec. 5, 1985, corresponding respectively to U.S. applications Ser. No. 866,368, filed May 22, 1986, now U.S. Pat. No. 4,772,312 and Ser. No. 934,067, filed Nov. 24, 1986, now U.S. Pat. No. 4,764,202 and are obtainable by processes analogous to known processes (compare DE-OS (German Published Specification) No. 3,402,308, corresponding to U.S. Pat. No. 4,614,533) for example by a process in which arylhydrazines of the formula (X) in which Ar has the abovementioned meaning, are either reacted in a 1st stage with 2-halogenoacrylonitriles of the formula (XI) ##STR126## in which Hal represents halogen, in particular chlorine or bromine, if appropriate in the presence of a diluent, such as, for example, glacial acetic acid or ethanol, and if appropriate in the presence of a reaction auxiliary, such as, for example, sodium acetate, at temperatures between -20 of the formula (XII) ##STR127## in which Ar and Hal have the abovementioned meaning, and these are cyclized in a 2nd stage, if appropriate in the presence of a diluent, such as, for example, ethylene glycol monoethyl ether, and if appropriate in the presence of an acid catalyst, such as, for example, sulphuric acid or phosphoric acid, at temperatures between +50 and +150 without isolation of the intermediate stage of the formula (XII), if appropriate in the presence of a diluent, such as, for example, ethylene glycol monoethyl ether or ethanol, at temperatures between +50 and +150 obtainable, of the formula (IIa) ##STR128## in which Ar has the abovementioned meaning, are nitrated in a secondary reaction with a nitrating agent, such as, for example, nitric acid, if appropriate in the presence of a diluent, such as, for example, glacial acetic acid, and if appropriate in the presence of a reaction auxiliary, such as, for example, acetic anhydride, at temperature between -20 are halogenated with a halogenating agent, such as, for example, chlorine, sulphuryl chloride, phosphorous pentachloride, N-chlorosuccinimide, bromine, phosphorus tribromide or N-bromosuccinimide, if appropriate in the presence of a diluent, such as, for example, methylene chloride or glacial acetic acid, and if appropriate in the presence of a reaction auxiliary, such as, for example, boron trifluoride, at temperatures between -20 It may thereby be of advantages, if appropriate, for the amino group in the 5-position of the pyrazole ring to be protected with the aid of the customary protective group technique, for example by acylation, before the halogenation or nitration reaction and for the amino-protective group to be split off again after the halogenation or nitration, likewise in the customary manner, for example by hydrolysis with an aqueous or alcoholic base.

Die 5-Amino-1-aryl-pyrazole der Formel (II) sind teilweise bekannt (vgl. z.B. DE-OS 3 402 308), teilweise sind sie Ge­ genstand der eigenen vorgängigen noch nicht publizierten Patentanmeldungen DE-Os 3 520 330 vom 07.06.1985 und DE-OS 3 543 033 vom 05.12.1985 und erhältlich in Analogie zu bekannten Verfahren (vgl. DE-OS 3 402 308), beispielweise wenn man Arylhydrazine der Formel (X), Ar - NH - NH? (X) in welcher Ar die oben angegebene Bedeutung hat, mit 2-Halogenacrylnitrilen der Formel (XI), in welcher Hal für Halogen, insbesondere für Chlor oder Brom steht, entweder zunächst in einer 1. Stufe, gegebenenfalls in Ge­ genwart eines Verdünnungsmittels wie beispielsweise Eises­ sig oder Ethanol sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels wie beispielsweise Natriumacetat bei Temperaturen zwischen -20 °C und +20 °C umsetzt zu den Ar­ ylhydrazin-Derivaten der Formel (XII), in welcher Ar und Hal die oben angegebene Bedeutung haben, und diese in einer 2. Stufe, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels wie beispielsweise Ethylenglykol­ monoethylether und gegebenenfalls in Gegenwart eines sau­ ren Katalysators wie beispielweise Schwefelsäure oder Phosphorsäure bei Temperaturen zwischen +50 °C und +150 °C cyclisiert, oder direkt in einem Reaktionsschritt ohne Isolierung der Zwischenstufe der Formel (XII), gegebenenfalls in Gegen­ wart eines Verdünnungsmittels wie beispielsweise Ethylen­ glykolmonoethylether oder Ethanol bei Temperaturen zwi­ schen +50 °C und +150 °C cyclisiert und die so erhält­ lichen 4-unsubstituierten 5-Amino-1-aryl-pyrazole der For­ mel (IIa), in welcher Ar die oben angegebene Bedeutung hat, in einer Folgereaktion mit einem Nitrierungsmittel, wie beispielsweise Salpetersäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels wie beispielsweise Eisessig und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionshilfsmittels wie beispielsweise Acetanhydrid bei Temperaturen zwischen -20 °C und +50 °C nitriert oder alternativ mit einem Halo­ genierungsmittel, wie beispielsweise Chlor, Sulfurylchlo­ rid, Phosphorpentachlorid, N-Chlorsuccinimid, Brom, Phos­ phortribromid oder N-Bromsuccinimid, gegebenenfalls in Ge­ genwart eines Verdünnungsmittels, wie beispielsweise Me­ thylenchlorid oder Eisessig, und gegebenenfalls in Gegen­ wart eines Reaktionshilfsmittels wie beispielsweise Bor­ trifluorid bei Temperaturen zwischen -20 °C und +50 °C halogeniert.

For the purposes of the invention, the dehydrogenation can be conducted by various routes: [0040] by thiolation and elimination of hydrogen sulphide [0041] by hydride ion transfer [0042] by halogenation by means of halogenating reagents and elimination of hydrogen halide [0043] by S-oxidation by means of suitable oxidizing agents and dehydration. [0044] Dehydrogenating agents used in the process according to the invention are for example and with preference quinones, sulphur, bromine; N-bromo- or N-chlorosuccinimide, sulphuryl chloride, hydrogen peroxide or hypervalent iodine compounds such as iodosobenzene.

Die Dehydrierung kann im Sinne der Erfindung auf unterschiedlichen Wegen erfolgen: Bevorzugt eingesetzte Dehydrierungsmittel im erfindungsgemäßen Verfahren sind Chinone, Schwefel, Brom, N-Brom- oder N-Chlorsuccinimid, Sulfurylchlorid, Wasserstoffperoxid oder hypervalente Iodverbindungen wie Iodosobenzol.