monoacid

Process for the preparation of a 4,5-diamino shikimic acid derivative of formula and pharmaceutically acceptable addition salts thereof wherein R 1 is C 1-20 - alkyl optionally substituted by C 1-6 -alkyl, C 2-6 -alkenyl, C 3-6 -cycloalkyl, hydroxyl, C 1-6 -alkoxy, C 1-6 -alkoxycarbonyl, F, Cl, Br and I, R 2 is C 1-12 -alkyl group and R 3 and R 4 , independent of each other are H or a substituent of an amino group, which is C 1-6 -alkanoyl with the proviso that both R 3 and R 4 are not H characterized in that in step a) an isophtalic acid derivative of the formula wherein R 1 and R 2 are as above and R 5 is H or C 1-3 - alkyl is hydrogenated to form an all-cis-cyclohexane dicarboxylate of the formula wherein R 1 , R 2 and R 5 are as above, in step b) the all-cis-cyclohexane dicarboxylate of formula (III) is, if R 5 =H, selectively enzymatically hydrolyzed to form the (S)- or (R)-cyclohexane monoacid of formula IVa or IVb or, if R 5 =lower alkyl, either dealkylated first and then selectively hydrolyzed or selectively hydrolyzed first and then dealkylated to form the (S)- or (R)-cyclohexane mono acid of the formulas wherein R 1 and R 2 are as above, in step c) the cyclohexane monoacid of the formula (IVa) is further converted to an oxazolidinone of the formula wherein R 1 and R 2 are as above, in step d) the oxazolidinone of formula (Va) is transformed into a cyclohexenol of the formula wherein R 1 and R 2 are as above and R 6 is an amino protecting group selected from benzyloxycarbonyl (Z), tert.-butyloxycarbonyl (BOC), allyloxycarbonyl(AllOC) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC), in step e) the cyclohexenol of the formula (VIa) is further converted to an azide of formula wherein R 1 , R 2 and R 6 are as above, in step f) the azide of formula (VIIa) is reduced and acylated to form the respective acylated amine of the formula wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 6 are as above, and in step g) the acylated amine of the formula (VIIIa) is finally transferred into the 4,5-diamino shikimic acid derivative of formula (Ia) by removing the amino protecting group R 6 and if necessary by forming the respective pharmaceutically acceptable salt.

Verfahren zur Herstellung eines 4,5-Diaminoshikimisäurederivats der Formel und pharmazeutisch verträglicher Additionssalze davon, worin R C -Alkyl, gegebenenfalls substituiert mit C -Alkyl, C -Alkenyl, C -Cycloalkyl, Hydroxyl, C -Alkoxy, C -Alkoxycarbonyl, F, Cl, Br und I, darstellt, R C -Alkylgruppe darstellt, und R und R unabhängig voneinander H oder einen Substituenten einer Aminogruppe darstellen, der C -Alkanoyl darstellt, mit der Maßgabe, dass nicht beide, R und R , H darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt a) ein Isophthalsäurederivat der Formel worin R 1 und R 2 wie vorstehend definiert sind, und R H oder C -Alkyl darstellt, hydriert wird, zur Bildung eines all-cis-Cyclohexandicarboxylats der Formel worin R 1 , R 2 und R 5 wie vorstehend sind, in Schritt b) das all-cis-Cyclohexandicarboxylat der Formel (III), wenn R 5 =H, selektiv enzymatisch hydrolysiert wird, zur Bildung der (S)- oder (R)-Cyclohexanmonosäure der Formel IVa oder IVb, oder, wenn R 5 =Niederalkyl, entweder zuerst entalkyliert und dann selektiv hydrolysiert wird, oder zuerst selektiv hydrolysiert und dann entalkyliert wird, zur Bildung der (S)- oder (R)-Cyclohexanmonosäure der Formeln worin R 1 und R 2 wie vorstehend sind, in Schritt c) die Cyclohexanmonosäure der Formel (IVa) weiter umgewandelt wird zu einem Oxazolidinon der Formel worin R 1 und R 2 wie vorstehend sind, in Schritt d) das Oxazolidinon der Formel (Va) in ein Cyclohexenol der Formel überführt wird, worin R 1 und R 2 wie vorstehend sind und R 6 eine Aminoschutzgruppe, ausgewählt aus Benzyloxycarbonyl (Z), tert-Butyloxycarbonyl (BOC), Allyloxycarbonyl (AllOC) und 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (FMOC), darstellt, in Schritt e) das Cyclohexenol der Formel (VIa) weiter umgewandelt wird zu einem Azid der Formel worin R 1 , R 2 und R 6 wie vorstehend sind, in Schritt f) das Azid der Formel (VIIa) reduziert und acyliert wird, zur Bildung des entsprechenden acylierten Amins der Formel worin R 1 , R 2 , R 3 , R 4 und R 6 wie vorstehend sind, und in Schritt g) das acylierte Amin der Formel (VIIIa) schließlich durch Entfernen der Aminoschutzgruppe R 6 und, falls erforderlich, durch Bilden des entsprechenden pharmazeutisch verträglichen Salzes in das 4,5-Diaminoshikimisäurederivat der Formel (Ia) überführt wird.