stereospecific

STEREOSPECIFIC ANXIOLYTIC AND ANTICONVULSANT AGENTS WITH REDUCED MUSCLE-RELAXANT, SEDATIVE-HYPNOTIC AND ATAXIC EFFECTS

STEREOSPEZIFISCHE ANXIOLYTISCHE UND ANTIKONVULSIVE MITTEL MIT REDUZIERTER MUSKELRELAXIERENDER, SEDATIV-HYPNOTISCHER UND ATAXISCHER WIRKUNG

A stereospecific microbial reduction.

Stereospezifische mikrobische Reduktion.

A method for producing a cryptophycin compound according to any one of claims 1-16 comprising the following steps: selecting an allylically substituted E alkene; rearranging the allylically E alkene via a stereospecific Wittig rearrangement; converting this compound to a first ?-amino acid or ?-hydroxy acid; coupling the first acid to a second ?-amino acid to form a first subunit; coupling a third ?-amino acid to a fourth ?-hydroxy acid or ?-amino acid to form a second subunit; and coupling the first subunit to the second subunit to form a cryptophycin.

Verfahren zur Herstellung einer Kryptophycinverbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, das die folgenden Schritte aufweist: Auswählen eines Allyl-substituierten E-Alkens; Umgruppieren des Allyl-substituierten E-Alkens durch eine stereospezifische Wittig-Umgruppierung; Überführen dieser Verbindung in eine erste ?-Aminosäure oder ?-Hydroxysäure; Koppeln der ersten Säure mit einer zweiten ?-Aminosäure, um eine erste Teileinheit zu bilden; Koppeln einer dritten ?-Aminosäure mit einer vierten ?-Hydroxysäure oder ?-Aminosäure, um eine zweite Teileinheit zu bilden; und Koppeln der ersten Teileinheit mit der zweiten Teileinheit, wodurch ein Kryptophycin erzeugt wird.

A process for preparing a pharmaceutically active compound in stereospecific form selected from the group of compounds having the formula: and their physiologically compatible salts and esters, wherein R is a C? - C? alkyl and Ar is a monocyclic, polycyclic or orthocondensed polycyclic aromatic group having up to 12 carbon atoms in the aromatic ring, and which may be substituted or unsubstituted in the aromatic ring, comprising the steps: (a) reacting a carbonyl substrate of the formula: where R an Ar have the meanings given above, with a stereospecific reagent in the presence of a reducing agent, and organic solvent and a molecular sieve to form the enantiomeric R or S carbinol; and (b) reacting the enantiomeric R or S carbinol with SO?X? or SOX? or cyanuric chloride, wherein X is Cl or Br, to form the corresponding enantiomeric R or S halide, and, reacting said halide with: Process according to claim 1, characterized in that R is a C? - C?, particularly preferably a C? alkyl, and the aromatic group is a phenyl, diphenyl or naphthyl group, and the substituents of said aromatic groups may consist of one or more halogen atoms, C? - C? alkylene, benzyl, hydroxy, C? - C? alkoxy, phenoxy, and benzoyl groups, and Ar is selected from the group consisting of 4-isobutylphenyl 6-methoxy-2-naphthyl 3-phenoxy-phenyl 2'-fluoro-4-diphenyl 4'-fluoro-4-diphenyl 5-chloro-6-methoxy-2-naphthyl 5-bromo-6-methoxy-2-naphthyl 4-chloro-phenyl 4-difluoro-methoxy-phenyl 6-hydroxy-2-naphthyl and 5-bromo-6-hydroxy-2-naphthyl, and preferably that the carbonyl substrate has the formula: and preferably that the stereospecific reagent is (+)-4-dimethyl-amino-3-methyl-1,2-diphenyl-2-butanol or 2,2'-dihydroxy-1,1'-dinaphthyl or (1S,2S)-(+)-2-amino-1-phenyl-propane-1,3-diol or S-(-)-1,1-diphenyl-prolinol or (1R,2R)-(-)-2-amino-1-phenyl-propane-1,3-diol, wherein for the stereospecific reagent the reducing agents in conjunction with the chiral complexing agents are selected from the group comprising: a) LiAlH?, LiBH?, NaBH? and KBH?, LiAlH? being preferred, b) NaAlH?, AlH?.THF, Mg(AlH?)?, BH?.THF c) Al(BH?)?.THF; Ca(BH?)?.THF; Sr(BH?)?.Et?O; Ba(BH?)?-Et?O(THF), wherein preferably the stereospecific reagent forms a complex of BH?.THF and S-(-)-1,1-diphenyl-prolinol or a complex of LiAlH? and (+)-4-dimethylamino-3-methyl-1,2-diphenyl-2-butanol or a complex of LiAlH? and 2,2'-dihydroxy-1,1'-dinaphthyl.

Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch aktiven Verbindung in stereospezifischer Form, ausgewählt aus der Gruppe von Verbindungen mit der Formel : und deren physiologisch verträglichen Salzen und Estern, wobei R ein C? - C?-Alkyl und Ar eine monozyklische, polyzyklische oder orthokondensierte polyzyklische aromatische Gruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffen im aromatischen Ring ist, wobei der aromatische Ring substituiert oder nicht substituiert sein kann, bestehend aus den Schritten : a) Umsetzen eines Carbonylsubstrats der Formel : wobei R und Ar den oben gegebenen Bedeutungen entsprechen, mit einem stereospezifischen Reagenz in Gegenwart eines Reduktionsmittels, eines organischen Losungsmittels und eines Molekularsiebs zum enantiomeren R- oder S-Karbinol und b) Umsetzen des enantiomeren R- oder S-Karbinols mit SO?X? oder SOX? oder Cyanurchlorid, wobei X = Cl oder Br ist, zum entsprechenden enantiomeren R- oder S-Halogenid, und Umsetzen des Halogenids mit Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R ein C? - C?, bevorzugt ein C?-Alkyl ist und die aromatische Gruppe eine Phenyl-, Diphenyl- oder Naphthylgruppe ist, wobei die Substituenten dieser aromatischen Gruppen aus einem oder mehreren Halogenatomen, C? - C? Alkylen, Benzyl-, Hydroxy-, C? - C? Alkoxy-, Phenoxy- und Benzoyl-Gruppen bestehen können, daß Ar aus der Gruppe , bestehend aus 4-Isobutylphenyl 6-Methoxy-2-naphthyl 3-Phenoxy-phenyl 2'-Fluor-4-diphenyl 4'-Fluor-4-diphenyl 5-Chlor-6-methoxy-2-naphthyl 5-Brom-6-methoxy-2-napthyl 4-Chlor-phenyl 4-Difluor-methoxy-phenyl 6-Hydroxy-2-naphthyl und 5-Brom-6-hydroxy-2-naphthyl ausgewählt wird, und bevorzugt, daß das Carbonylsubstrat die Formel besitzt : und bevorzugt, daß das stereospezifische Reagenz (+)-4-Dimethylamino-3-methyl-1,2-diphenyl-2-butanol oder (1S,2S)-(+)-2-amino-1-phenyl-propan-1,3-diol oder (1R,2R)-(-)-2-amino-1-phenyl-propan-1,3-diol oder 2,2'-Dihydroxy-1,1'-dinaphthyl oder S-(-)-1,1-Diphenylprolinol ist, wobei für das stereospezifische Reagenz die Reduktionsmittel im Zusammenhang mit den chiralen Komplexmitteln ausgewählt werden aus der Gruppe, umfassend: a) LiAlH?, LiBH?, NaBH? sowie KBH?, wobei LiAlH? bevorzugt wird, b) NaAlH?, AlH?.THF, Mg(AlH?)?, BH?.THF c) Al(BH?)?.THF; Ca(BH?)?.THF; Sr(BH?)?.Et?O; Ba(BH?)?-Et?O(THF), wobei bevorzugt das stereospezifische Reagenz einen Komplex aus BH?.THF und S-(-)-1,1-Diphenyl-Prolinol oder einen Komplex aus LiAlH? und (+)-4-Dimethylamino-3-methyl-1,2-diphenyl-2-butanol oder einen Komplex aus LiAlH? und 2,2'-Dihydroxy-1,1'-dinaphthyl bildet.