hydrieren

hydrieren Entschwefeln

hydrate desulphurisation

Katalytisches Hydrieren von Glykolaldehyd zu Äthylenglykol.

Improved catalytic hydrogenation of glycolaldehyde to produce ethylene glycol.

Verfahren nach Anspruch 11 für die Herstellung von Methyl -tert. -butylether unter Verwendung eines C 4 -Stromes aus einer Spaltanlage mit Fließbettkatalysator in einem Destillationssäulenreaktor, der über eine Destillationszone der Etherbildungsreaktion verfügt, umfassend das Anordnen einer Destillationszone der Hydrierungsreaktion oberhalb der Destillationszone der Etherbildungsreaktion, um einen Teil des in dem C 4 -Stroms enthaltenden Butadiens zu hydrieren.

The process as claimed in claim 1 for the production of methyl tertiary butyl ether using a C 4 stream from a fluid catalytic cracking unit in a distillation column reactor having an etherification reaction distillation zone, comprising placing a hydrogenation reaction distillation zone above the etherification reaction distillation zone to hydrogenate a portion of the butadiene contained in the C 4 stream.

Beispielsweise ist es möglich, die im Reaktionsaustrag enthaltenen Verbindungen 3-Dialkylaminopropionitril I und Ethylencyanhydrin III gemeinsam in einer Hydrierstufe zu den entsprechen­ den Aminen zu hydrieren oder sie mit starken Mineralbasen zu den entsprechenden Carboxylaten zu verseifen.

For example, it is possible for the compounds contained in the reacted mixture, i.e. 3-dialkylaminopropionitrile I and ethylenecyanohydrin III, to be hydrogenated together in a hydrogenation stage to give the corresponding amines, or to be hydrolyzed with strong mineral bases to give the corresponding carboxylates.

Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Aldehydfunktionen der Verbindung der Formel (II): in der X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Orthoameisensäuremethylester bei Raumtemperatur in einem wasserfreien alkoholischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines Ammoniumsalzes schützt zur Bildung des Bisacetals der Formel (III): in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welches man durch Einwirkung einer wäßrigen Lösung von Schwefelsäure in organischem Lösungsmittel und in Gegenwart von Siliciumdioxid in den Acetalaldehyd der Formel (IV) umwandelt: in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche Verbindung der Formel (IV) man: A) - wenn Y, wie es bezüglich der Formel (I) definiert worden ist, eine Bindung darstellt, und die Gruppe R des gleichen angestrebten Derivats der Formel (I) eine oder mehrere Unsättigungen enthält (d. h. die Gruppe R dieser Gruppe), mit Trimethylsulfoniummethylsulfat in Gegenwart einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung in einem Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur umsetzt zur Bildung des Epoxids der Formel (V ): in der X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche im Kontakt mit einer Verbindung der Formel (VI): in der R die Bedeutung besitzt von -R = -CH -R , worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, welche man zuvor mit einer Lösung von Butyllithium in Hexan in Gegenwart eines Kationenchelatbildners in einem polaren wasserfreien Lösungsmittel bei 0°C umgesetzt hat, zu der Verbindung der Formel (VI ) führt: in der X und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, : B) - wenn die Gruppe Y des Derivats der Formel (I) eine Bindung die Gruppe R des gleichen angestrebten Derivats der Formel (I) eine gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe darstellt (d. h. die Gruppe R dieses Rests), mit dem Grignard-Reagens der Formel (V ); in der R die Bedeutungen besitzt von R = -CH -R , worin R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, und Hal ein Halogenatom darstellt, in wasserfreiem THF bei einer Temperatur von -50°C umsetzt zur Bildung des Derivats der Formel (VI ): in der X die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt und R die bezüglich der Formel (V ) angegebenen Bedeutungen besitzt, C) - wenn die Gruppe Y des Derivats der Formel (I) eine p-Phenylengruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel (V ): in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in wasserfreiem THF bei einer Temperatur von -50°C umsetzt zur Bildung der Verbindung der Formel (VI ): in der X und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formeln (VI A ), (VI B ) und (VI C ) gemeinsam die Verbindungen der Formel (VI) darstellen: in der X, Y und R 4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche man gewünschtenfalls einer Oxidationsreaktion mit einer Mischung aus Oxalylchlorid und Dimethylsulfoxid in einem chlorierten Lösungsmittel unterwerfen kann zur Bildung der Verbindung der Formel (VII): in der X und R 4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche A) mit einem Reagens der Formel (VIII ): in der R' eine Alkylgruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette darstellt, unter den gleichen Bedingungen wie die Verbindung der Formel (V ) behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (IX ): in der R' , R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, B) mit einem Reagens der Formel (VIII ): in der R die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, unter den gleichen Bedingungen wie sie für die Bildung der Verbindung der Formel (VI ) angewandt worden sind, behandelt zur Bildung der Verbindung der Formel (IX ): in der R 3 , R 4 , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit derVerbindungen der Formeln (VI), (IX A ) und (IX B ) gemeinsam die Verbindungen der Formel (IX) bilden: in der R 3 , R 4 , X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bei welchen Verbindungen der Formel (IX) man die Alkoholfunktion mit tert.-Butyldiphenylsilylchlorid in Gegenwart von Imidazol in einem Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur schützt zur Bildung der Verbindung der Formel (X): in der X, Y, Z, R 3 und R 4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wonach die Acetalfunktion der Verbindung der Formel (X) anschließend in identischer Weise wie der für die Verbindung der Formel (III) verwendeten umgewandelt wird zur Bildung des Aldehyds der Formel (XI): in der X, Y, Z, R 3 und R 4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welcher anschließend einer Wittig-Reaktion mit einer Verbindung der Formel (XII): in der A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, die man zuvor in einem wasserfreien Lösungsmittel in Lösung gebracht hat, in Gegenwart von Lithium-bis(trimethylsilyl)-amid und Hexamethylphosphotriamid (HMPA) bei einer Temperatur von -80°C unterworfen wird zur Bildung der Verbindung der Formel (XIIIa): in der A, X, Y, Z, R 3 und R 4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Veresterungsmethode in die Verbindung der Formel (XIIIb) umgewandelt werden kann: in der A, X, Y, Z, R", R 3 und R 4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindungen der Formeln (XIIIa) und (XIIIb), deren entsprechende Z- und E-Isomeren auf einer mit Siliciumdioxid beschickten Säule getrennt werden und anschließend einer Reaktion zur Abspaltung der Schutzgruppe der Alkoholfunktion unterworfen werden durch Einwirkung eines Tetraalkylammoniumfluorids in einem polaren Lösungsmittel bei 0°C, so daß man die Alkohole der Formeln (XIVa) bzw. (XIVb) erhält: in denen A, X, Y, Z, R", R 3 und R 4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Verbindung der Formel (XIVa) anschließend gegebenenfalls, nach dem zeitweiligen Schutz der Alkoholfunktion, in das Amid der Formel (XIVc) umgewandelt wird: in der A, X, Y, Z, R', R 3 und R 4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, während der Ester der Formel (XIIIb) ebenfalls direkt nach der zur Bildung der Säure der Formel(XIVa) beschriebenen Methode verseift und gegebenenfalls durch Einwirkung von Oxalylchlorid in Gegenwart von N,N-Dimethylformamid in THF bei 0°C in sein Acylchlorid der Formel (XIV) umgewandelt werden kann: in der A, X, Y, Z, R 3 und R 4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welches Acylchlorid der Formel (XIV) sofort mit einem N-Alkylhydroxylamin-Hydrochlorid der Formel (XV): in der R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in basischem Medium bei 0°C behandelt wird, so daß man nach der Freisetzung der Alkoholfunktion die Hydroxamsäure der Formel (XIVd) erhält: in denen A, X, Y, Z, R', R 3 und R 4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei das Acylchlorid der Formel (XIV) ebenfalls direkt mit einem Hydrazin der Formel H 2 N-NHAr, in derAr die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, behandelt werden kann, so daß man nach der Freisetzung der Alkoholfunktion die entsprechenden Hydrazide der Formel (XIVe) erhält: in der A, X, Y, Z, Ar, R 3 und R 4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welcher Ester der Formel (XIIIb) ebenfalls mit Hilfe klassischer Reduktionsmethoden und nach der Freisetzung des in Form des Silylethers geschützten Alkohols zu dem Alkohol und Ether der Formel (XIVf) führt: in der A, X, Y, Z, R', R 3 und R 4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche ihrerseits nach der zeitweiligen Abspaltung der Schutzgruppe der ?-aromatischen Alkoholfunktion zu den Halogenderivaten der Formel (XIVg) führt: in der A, X, Y, Z, R 3 und R 4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom und Iod darstellt, welche die Herstellung der Phosphonate der Formel (XIVh): in der A, X, Y, Z, R', R 3 und R 4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ermöglichen, oder, durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel (XVI): H - B 1 in der B 1 die Gruppe -NHR", eine gegebenenfalls substituierte Imidazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Pyrazolylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Tetrazolylgruppe darstellt und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt. unter klassischen und geeigneten Verfahrensbedingungen die Herstellung der Verbindungen der Formel (XVIa) ermöglichen: in der A, B 1 , X, Y, Z, R 3 und R 4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei man die Amine der Formel (XVIb): in der A, X, Y, Z, R 3 und R 4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, erhält durch Herstellung des Azids ausgehend von der Vorläufer-Halogenverbindung der Formel (XIVg) und Hydrieren dieses Azids, welche Amine der Formel (XVIb) durch Einwirkung einer Verbindung der Formel (XVI'): Hal - B 2 in der B 2 -SO 2 Ar oder -COR' darstellt, worin Hal, Ar und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in die Verbindungen der Formel (XVIc) umgewandelt werden können: in der A, B 2 , X, Y, Z, R 3 und R 4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit derVerbindungen der Formeln (XVIa), (XVIb) und (XVIc) gemeinsam die Verbindungen der Formel (XIVi) bilden: in der A, X, Y, Z, R 3 und R 4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und B B 1 , B 2 oder die Gruppe NH 2 darstellt, welcher Ester der Formel (XIIb) ebenfalls: 1/ - die entsprechende Säure verseift und dann mit einer Verbindung der Formel Li-R", in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, behandelt werden kann, so daß man nach der Freisetzung der Alkoholfunktion, die bislang in Form des Silylethers geschützt ist, die Ketone der Formel (XIVj) erhält: in der A, X, Y, Z, R", R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, 2/ - mit einem Äquivalent Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) bei niedriger Temperatur behandelt werden kann. so daß man nach der Freisetzung der Alkoholfunktion die Aldehyde der Formel (XIVk) erhält: in der A, X, Y, Z, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche Aldehyde der Formel (XIVk): ) mit Hydroxylamin behandelt werden können zur Bildung der Oxime der Formel (XIVl): in der A, X, Y, Z, R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Oxime der Formel (XIVl) ihrerseits mit einem Reagens der Formel W-R", in der W eine austretende Gruppe darstellt und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, zu den Verbindungen der Formel (XIVm) alkyliert werden können: in der A, X, Y, Z, R", R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ) mit einem Amin der Formel H N-R", in der R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, behandelt werden können zur Bildung der Imine der Formel (XIVn): in der A, X, Y, Z, R", R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Derivate der Formeln (XIva) bis (XIVn) gemeinsam die Derivate der Formel (XVII) bilden: in der A, X, Y, Z, R, R 3 und R 4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, welche gegebenenfalls einer Hydrierung nach einer klassischen Methode unterworfen werden können und zu den Derivaten der Formel (XVIII) führen: in der A, X, Y, Z, R, R 3 und R 4 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Gesamtheit der Derivate der Formeln (XVII) und (XVIII) die Gesamtheit der Derivate der Formel (I) bilden, welche man gegebenenfalls mit Hilfe einer klassischen Reinigungsmethode reinigt und gewünschtenfalls mit Hilfe einer klassischen Trennungsmethode in die Isomeren auftrennt und gegebenenfalls in ihre N-Oxide und/oder ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.

Process for the preparation of compounds of formula (I) according to claim 1, characterised in that the aldehyde functions of the compound of formula (II) : wherein X is as defined for formula (I) are protected with methyl orthoformate, at room temperature, in an anhydrous alcoholic solvent, in the presence of an ammonium salt, to obtain the bis-acetal of formula (III) : wherein X is as defined above, which is converted into an acetal aldehyde of formula (IV) : wherein X is as defined above, by the action of an aqueous solution of sulphuric acid in an organic solvent in the presence of silica, which compound of formula (IV) is reacted : A) - when the group Y defined in formula (I) represents a bond and the radical R of the same desired compound of formula (I) contains one or more unsaturations (designated the radical R ), with trimethylsulphonium methyl sulphate, in the presence of an aqueous sodium hydroxide solution, in a solvent, at room temperature, to obtain the epoxide of formula (V ): wherein X is as defined above, which, contacted in an anhydrous polar solvent, at 0°C, with a compound of formula (VI) : wherein R is such that -R = -CH -R where R is as defined above, that has previously been reacted with a solution of butyllithium in hexane in the presence of a cation chelator, yields the compound of formula (VI ) : wherein X and R are as defined above, B) when the group Y of the compound of formula (I) represents a bond and the radical R4 of the same desired compound of formula (I) represents a saturated hydrocarbon group (designated the radical R ), with the Grignard reagent of formula (V ) : wherein R is such that R = -CH -R where R is as defined above and Hal is a halogen atom, in anhydrous THF, at a temperature of -50°C, to yield the compound of formula (VI ) : wherein X is as defined for formula (I) and R is as defined for formula (V ) C) - when the group Y of the compound of formula (I) represents a para-phenylene group, with the compound of formula of formula (V ) : wherein R is as defined above, in anhydrous THF, at a temperature of -50°C, to yield the compound of formula (VI ) : wherein X and R are as defined above, the totality of the compounds of formulae (VI A ), (VI B ) and (VI C ) forming the totality of the compounds of formula (VI) : wherein X, Y and R 4 are as defined above, which may, if desired, be subjected to oxidation with a mixture of oxalyl chloride and dimethyl sulphoxide, in a chlorinated solvent, to obtain the compound of formula (VII) : wherein X and R 4 are as defined above, which is A) treated with a reagent of formula (VIII ) : wherein R' represents an alkyl radical containing from 2 to 10 carbon atoms in linear or branched chain, under the same conditions as the compound of formula (V ), to yield the compound of formula (IX ) : wherein R' , R , X and Y are as defined above, B) treated with a reagent of formula (VIII ) : wherein R is as defined above, under the same conditions is those used for obtaining the compound of formula (VI ), to yield the compound of formula (IX ) : wherein R , R , X and Y are as defined above, the totality of the compounds of formula (VI), (IX A ) and (IX B ) forming the totality of the compounds of formula (IX) : wherein R 3 , R 4 , X, Y and Z are as defined above, the alcohol function of which compounds of formula (IX) is protected by tert-butyl-diphenylsilyl chloride, in the presence of imidazole in a solvent, at room temperature, to yield the compound of formula (X) : wherein X, Y Z, R 3 and R 4 are as defined above, the acetal function of the compound of formula (X) then being converted in a manner identical to that used for the compound of formula (III) into the aldehyde of formula (XI) : wherein X, Y, Z, R 3 and R 4 are as defined above, which is then subjected to a Wittig reaction with a compound of formula (XII) : wherein A is as defined above, previously dissolved in an anhydrous solvent, in the presence of lithium bis(trimethylsilyl)amide and hexamethylphosphotriamide (HMPA), at a temperature of -80°C, to obtain the compound of formula (XIIIa) : wherein A, X, Y, Z, R 3 and R 4 are as defined above, which may, if desired, be converted according to a conventional esterification technique into a compound of formula (XIIIb) : wherein A, X, Y, Z, R", R 3 and R 4 are as defined above, the corresponding Z and E isomers of which compounds of formulae (XIIIa) and (XIIIb) are separated on a silica column, then optionally subjected to a reaction for the deprotection of the alcohol function by the action of tetraalkylammonium fluoride in a polar solvent, at 0°C, to obtain the alcohols of formulae (XIVa) and (XIVb) respectively : wherein A, X, Y, Z, R", R 3 and R 4 are as defined above, the compound of formula (XIVa) then optionally being converted, after temporary protection of the alcohol function, into the amide of formula (XIVc): wherein A, X, Y, Z, R', R 3 and R 4 are as defined above, it also being possible for the ester of formula (XIIIb) to be hydrolysed directly, in accordance with the method described for obtaining the acid of formula (XIVa), then optionally converted into its acyl chloride of formula (XIV) : wherein A, X, Y, Z, R 3 and R 4 are as defined above, by the action of oxalyl chloride in the presence of N,N-dimethylformamide in THF at 0°C, which acyl chloride of formula (XIV) is immediately treated with an N-alkylhydroxylamine hydrochloride of formula (XV) : wherein R' is as defined above, in basic medium, at 0°C, to yield, after freeing the alcohol function, the hydroxamic acid of formula (XIVd) : wherein A, X, Y, Z, R', R 3 and R 4 are as defined above, it also being possible for the acyl chloride of formula (XIV) to be treated immediately with a hydrazine of formula H 2 N-NHAr wherein Ar is as defined above to yield, after freeing the alcohol function, the corresponding hydrazide of formula (XIVe) : wherein A, X, Y, Z, Ar, R 3 and R 4 are as defined above, the ester of formula (XIIIb) likewise leading, in accordance with conventional reduction techniques and after freeing the alcohol function protected in silylated ether form, to the alcohol and ether of formula (XIVf): wherein A, X, Y, Z, R', R 3 and R 4 are as defined above, themselves resulting, after temporary protection of the ?-aromatic alcohol function, in the halogenated compounds of formula (XIVg) : wherein A, X, Y, Z, R 3 and R 4 are as defined above and Hal represents a halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine, enabling the preparation of the phosphonates of formula (XIVh) : wherein A, X, Y, Z, R', R 3 and R 4 are as defined above, or, by reaction with a compound of formula (XVI) : H-B 1 wherein B 1 represents a -NHR", optionally substituted imidazolyl, optionally substituted pyrazolyl or optionally substituted tetrazolyl group, R" being as defined above, under conventional and appropriate operating conditions, enabling the preparation of the compounds of formula (XVIa) : wherein A, B 1 , X, Y, Z, R 3 and R 4 are as defined above, the amines of formula (XVIb) : wherein A, X, Y, Z, R 3 and R 4 are as defined above, then being obtained by preparation of the azide, starting from the precursor halogenated compound of formula (XIVg), followed by hydrogenation of that azide, which amines of formula (XVIb) may be converted by the action of a compound of formula (XVI'): Hal-B 2 wherein B 2 represents -SO 2 Ar or -COR' and Hal, Ar and R' are as defined above, into compounds of formula (XVIc) : wherein A, B 2 , X, Y, Z, R 3 and R 4 are as defined above, the totality of the compounds of formulae (XVIa), (XVIb) and (XVIc) together forming the totality of the compounds of formula (XIVi) : wherein A, X, Y, Z, R 3 and R 4 are as defined above and B represents B 1 , B 2 or a NH 2 group, it also being possible for the ester of formula (XIIIb) : 1/ - to be hydrolysed to the corresponding acid and then treated with a compound of formula Li-R" wherein R" is as defined above to yield, after freeing the alcohol function which has until then been protected in silylated ether form, the ketones of formula (XIVj) : wherein A, X, Y, Z, R", R and R are as defined above, 2/ - to be treated with an equivalent of diisobutylaluminium hydride (DIBAL) at low temperature to yield, after freeing the alcohol function, the aldehydes of formula (XIVk) : wherein A, X, Y, Z, R and R are as defined above, it being possible for those aldehydes of formula (XIVk) to be ?) treated with hydroxylamine to yield the oximes of formula (XIVl) : wherein A, X, Y, Z, R and R are as defined above, it being possible for the oximes of formula (XIVl) in turn to be alkylated to compounds of formula (XIVm) : wherein A, X, Y, Z, R", R and R are as defined above, by a reagent of formula W-R" wherein W represents a leaving group and R" is as defined above, ?) treated with an amine of formula H N-R" wherein R" is as defined above to yield the imines of formula (XIVn) : wherein A, X, Y, Z, R", R and R are as defined above, the totality of the compounds of formulae (XIVa) to (XIVn) forming the totality of the compounds of formula (XVII) : wherein A, X, Y, Z, R, R 3 and R 4 are as defined above, which, optionally subjected to hydrogenation according to a conventional technique, yield the compounds of formulae (XVIII) : wherein A, X, Y, Z, R, R 3 and R 4 are as defined above, the totality of the compounds of formulae (XVII) and (XVIII) forming the totality of the compounds of formula (I) which, if necessary, are purified according to a conventional purification technique and, if desired, are separated into their isomers by a conventional separation technique, and, optionally, are converted into their N-oxides and/or their pharmaceutically acceptable addition salts with an acid or base.

Zunächst wird das Pyrolysebenzin partiell hydriert, um Acetylen-Verbindungen und Diolefine zu Alkenen bzw. Monoolefinen zu hydrieren.

Among the numerous embodiments of the process of the invention, a few are shown by way of example in FIGS. 1, , and .

Patentansprüche für folgenden Vertragsstaat : ES Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R Wasserstoff, (C )-Alkyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Phenyl, Phenyl, substituiert mit 1 oder 2 Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Nitro, (C )-Alkyl oder (C )-Alkoxy, Methylendioxy, bedeutet; R und R unabhängig Wasserstoff, COOR , -CONR R , -OCONR R , -OCOR , -NR R , -OCOOR , -NR COR , -NR CONR R , -N=CH-NR R , NO , CN, OH, SR bedeutet, worin R Wasserstoff oder (C )-Alkyl bedeutet, R und R unabhängig Wasserstoff oder (C )-Alkyl bedeuten, R (C )-Alkyl bedeutet und R Wasserstoff, (C )-Alkyl oder (C )-Alkoxy bedeutet, mit der Maßgabe, daß R und R nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können; X ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom bedeutet; Y eine (C )-Alkylenkette oder eine Cyclopentylen-, Cyclohexylen- oder Cycloheptylengruppe bedeutet; und die pharmazeutisch annehmbaren sauren oder basischen Salze davon, durch Bildung eines 2,3-Dihydro-1,3-benzoxazin- oder 2,3-Dihydro-1,3-benzothiazinderivats der Formel IV worin R, R , R , X und Y die oben gegebenen Bedeutungen besitzen, und R Wasserstoff oder eine (C )-Acylgruppe bedeutet, durch Kondensation eines Salicylamids der Formel II worin R , R , X und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen, mit einem Aldehyd der Formel III worin R die oben gegebenen Definitionen besitzt, oder einem Derivat oder einer Vorstufe davon, Umwandlung des 2,3-Dihydro-1,3-benzoxazin- oder -benzothiazinderivats der Formel IV, worin R (C )-Acyl bedeutet, in die gewünschte Verbindung der Formel I, wie in dem folgenden Reaktionsschema dargestellt, durch per se bekannte Verfahren worin R, R , R , R , X und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen, und Halo ein Halogenatom bedeutet, oder Umsetzung einer Verbindung der Formel VII worin R, X und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen und R Wasserstoff oder eine Nitrogruppe bedeutet, mit rauchender Salpetersäure bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20°C und etwa 0°C während einer Zeit, die zwischen etwa 10 Minuten und etwa 2 Stunden variiert, wobei eine Verbindung der Formel I worin R, X und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen, R Wasserstoff bedeutet und R eine Nitrogruppe in 6-Stellung bedeutet, erhalten wird, katalytisches Hydrieren dieser Verbindung bei einer Temperatur von 10 bis 40°C in einem Alkohol-Lösungsmittel während etwa 30 Minuten bis mehrere Stunden unter Verwendung eines üblichen Katalysators, wobei eine Verbindung der Formel V erhalten wird, worin R, X und Y die oben gegebenen Definitionen besitzen, R Wasserstoff bedeutet und R eine primäre Amingruppe in 6-Stellung bedeutet, und Substitution der OH-Gruppe mit -ONO gemäß einem per se bekannten Nitrierungsverfahren.

Claims for the following Contracting State : ES A process for preparing a compound of the general formula wherein R represents hydrogen (C )alkyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, phenyl, phenyl substituted with 1 or 2 groups independently selected from hydroxy, halogen, nitro, (C )alkyl or (C )alkoxy, methylenedioxy; R and R independently represent hydrogen, COOR , -CONR R , -OCONR R , -OCOR , -NR R , -OCOOR , -NR COR , -NR CONR R , -N=CH-NR R , NO , CN, OH, SR , wherein R is hydrogen or (C )alkyl, R and R are independently hydrogen or (C )alkyl, R is (C )alkyl, and R is hydrogen, (C )alkyl or (C )alkoxy, with the proviso that R and R cannot be hydrogen at the same time; X is an oxygen or a sulphur atom; Y represents a (C )alkylene chain or a cyclopentylene, cyclohexylene or cycloheptylene group; and the pharmaceutically acceptable acid or basic salts thereof; which comprises forming a 2,3-dihydro-1,3-benzoxazine or a 2,3-dihydro-1,3-benzothiazine derivative of formula IV wherein R, R , R , X and Y have the above meanings, and R is hydrogen or a (C )acyl group, by condensing a salicylamide of formula II wherein R , R , X and Y are as defined above, with an aldehyde of formula III wherein R has the above meanings, or a derivative or precursor thereof; transforming the 2,3-dihydro-1,3-benzoxazine or -benzothiazine derivatives of formula IV wherein R is (C )acyl then into the desired compound of formula I as shown in the following reaction scheme by methods known per se wherein R, R , R , R , X and Y are as defined above, and Halo is an halogen atom; or which comprises reacting a compound of formula VII wherein R, X and Y are as defined above, and R represents hydrogen or a nitro group, with fuming nitric acid at a temperature ranging from about -20°C and about 0°C for a time period varying between about 10 minutes and about 2 hours, whereby a compound of formula I wherein R, X and Y are as defined above, R is hydrogen and R represents a nitro group in 6-position, is obtained, catalytically hydrogenating this compound at a temperature of 10-40°C, in an alcohol solvent, for from about 30 minutes to some hours, by employing a common catalyzer to obtain a compound of formula V wherein R, X and Y are as defined above, R is hydrogen, and R is a primary amine group in 6-position, and substituting the OH group with a -ONO through a nitration procedure as known per se.

Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung einer Verbindung der Struktur (k) vorwiegend als das gezeigte einzelne Enantiomer, umfassend die folgenden Schritte: (1) Behandeln einer Verbindung der Formel wobei R für -OCH CH CH steht, in einer Aktivierungsreaktion unter Bildung einer Verbindung der Formel wobei R für Br, I, -OSO CF oder -OSO F steht; (2) Behandeln des Produkts von Schritt (1) mit einem Säurechlorid unter Bildung einer Verbindung der Formel wobei R und R wie oben definiert sind; (3) Umsetzen des Produkts von Schritt (2) in einer Acylierungsreaktion mit einer Verbindung der Formel wobei R MgBr ist und R O-CH -Ph ist, oder R H ist und R OMe ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel wobei R und R wie oben definiert sind; (4) Umsetzen des Produkts von Schritt (3) mit der Verbindung wobei X ist, in Gegenwart eines Palladium-Katalysators unter Bildung einer Verbindung der Formel wobei R und X wie oben definiert sind; (5) Behandeln des Produkts von Schritt (4) mit 3,4-(Methylendioxy)phenylmagnesiumbromid und einem Kupferkomplex unter Bildung einer Verbindung der Formel vorwiegend als das gezeigte einzelne Enantiomer, wobei R wie oben definiert ist; (6) Behandeln des Produkts von Schritt (5) mit Natriummethoxid in Methanol unter Bildung einer Verbindung der Formel wobei R wie oben definiert ist; (7) Behandeln des Produkts von Schritt (6) unter sauren Bedingungen unter Bildung einer Verbindung der Formel wobei R wie oben definiert ist; (8) Hydrieren des Produkts von Schritt (7) über Palladium auf Kohlenstoff unter Bildung der Verbindung wobei R wie oben definiert ist; (9) Behandeln des Produkts von Schritt (8) mit Methylbromacetat, Kaliumcarbonat in Aceton/Methanol, gefolgt von Verseifung mit Lithiumhydroxid-Monohydrat und saurer Aufbereitung unter Bildung der Verbindung (10) Behandeln des Produkts von Schritt (9) mit Natriumhydroxid unter Bildung der Verbindung der Struktur (k).

The process according to claim 1 or 2 for the preparation of a compound of the Structure (k) predominantly as the single enantiomer depicted, comprising the steps of (1) treating a compound of the formula where R is -OCH CH CH , in an activation reaction to form a compound of the formula where R is Br, I, -OSO CF or -OSO F; (2) treating the product of step (1) with an acid chloride to form a compound of the formula; where R and R are as defined above; (3) reacting the product of step (2) in an acylation reaction with a compound of the formula where R is MgBr and R is O-CH -Ph or R is H and R is OMe, to form a compound of the formula where R and R are as defined above; (4) reacting the product of step (3) with the compound wherein X is in the presence of a palladium catalyst to form a compound of the formula where R and X are as defined above; (5) treating the product of step (4) with 3,4-(methylenedioxy)phenylmagnesium bromide and a copper complex to form a compound of the formula predominantly as the single enantiomer depicted, where R is as defined above; (6) treating the product of step (5) with sodium methoxide in methanol to form a compound of the formula where R is as defined above; (7) treating the product of step (6) under acidic conditions to form a compound of the formula where R is as defined above; (8) hydrogenating the product of step (7) over palladium on carbon to form the compound where R is as defined above; (9) treating the product of step (8) with methyl bromoacetate, potassium carbonate in acetone/methanol, followed by saponification with lithium hydroxide monohydrate and acidic work up to form the compound (10) treating the product of step (9) with sodium hydroxide to form the compound of Structure (k).