chemotherapeutic

have potential chemotherapeutic applications for the treatment of HCC.

Potenzial chemotherapeutischen Anwendungen für die Behandlung von HCC.

may have potential chemotherapeutic applications for the treatment of HCC.

können potenzielle chemotherapeutischen Anwendungen für die Behandlung von HCC haben.

chemotherapeutic agent

Chemotherapeutikum

Chemotherapeutic agents

Chemotherapie

Chemotherapeutic agents:

Chemotherapeutika:

In our study, we determined that increased GCS activity effectively blocked reactive oxygen species formation by NOX. We further showed, in both glioblastoma and neuroblastoma cells that glucosylceramide directly interfered with NOX assembly, hence delineating a direct resistance mechanism. Collectively, our findings indicated that pharmacological or molecular targeting of GCS, using non-toxic nanoliposome delivery systems, successfully augmented NOX activity, and improved the efficacy of known chemotherapeutic agents.

In unserer Studie haben wir festgestellt, dass eine erhöhte Aktivität GCS effektiv reaktiven Sauerstoffspezies Bildung von NOX blockiert. Weiterhin konnte gezeigt werden, sowohl in Glioblastomen und Neuroblastom-Zellen, die direkt mit NOX Montage Glucosylceramid eingemischt, damit eine direkte Abgrenzung Resistenzmechanismus. Gemeinsam angegebenen unsere Ergebnisse, dass pharmakologische oder molekulare Targeting von GCS, mit ungiftigen nanoliposome-Delivery-Systeme, erfolgreich erweitert NOX-Aktivität, und verbessert die Wirksamkeit von Chemotherapeutika bekannt.

Multidrug resistance poses a major problem in the treatment of cancer. Some types of cancer are intrinsically resistant, as is the case with some glioblastomas, 14,15 while other types of cancer cells can acquire resistance during the course of treatment or relapse with resistance, to the chemotherapeutic(s) used during treatment. 16 Ceramide metabolism in malignant cells has gained considerable interest as a key contributor to chemoresistance. In particular, the upregulation of glucosylceramide synthase (GCS) has been implicated as a major chemoresistance mechanism by neutralzing ceramide through a conversion to glucosylceramide. 7,16,17

Multidrug-Resistenz stellt ein großes Problem in der Behandlung von Krebs. Einige Arten von Krebs sind intrinsisch resistent, wie es der Fall mit einem Glioblastom, 14,15, während andere Arten von Krebszellen kann der Widerstand während des Verlaufs der Behandlung oder Rückfall mit Widerstand zu erwerben, zu dem Chemotherapeutikum (en) während der Behandlung verwendet. 16 Ceramid-Stoffwechsel in bösartigen Zellen hat ein erhebliches Interesse als wichtigen Beitrag zu Chemoresistenz gewonnen. Insbesondere hat die Hochregulation der Glucosylceramid-Synthase (GCS) als eine wichtige Chemoresistenz Mechanismus wurde durch neutralzing Ceramid durch eine Umwandlung in Glucosylceramid gebracht. 7,16,17

In this study, the role of GCS in conferring chemoresistance was further investigated with a focus on NOX and implications on oxidative stress. Previously, we had demonstrated that TNFα, a known stimulator of ceramide, elicited oxidative stress by upregulating NOX activity in SH-SY5Y neuroblastoma cells. 19 Similarly, many chemotherapeutics have been shown to induce oxidative stress. 20,21 We therefore hypothesized that increased glucosylceramide production through GCS could interfere with NOX activity as a mechanism critical to chemotherapeutic-resistance. Utilizing pharmacological and molecular techniques, we demonstrated that glucosylceramide potently interfered with agonist- stimulated NOX activity. NOX-mediated ROS production was abolished by blocking the functional assembly of cytosolic and membrane subunits of NOX. We further showed in glioblastoma cells that depleting GCS activity not only augmented NOX activity but improved the efficacy of chemotherapy.

In dieser Studie wurde die Rolle der GCS bei der Verleihung Chemoresistenz weiter mit einem Schwerpunkt auf NOX-und Auswirkungen auf oxidativen Stress untersucht. Zuvor hatten wir gezeigt, dass TNF, einem bekannten Stimulator der Ceramid, hervorgerufen durch oxidativen Stress hochreguliert NOX-Aktivität in SH-SY5Y Neuroblastom-Zellen. 19 Außerdem haben viele Chemotherapeutika wurde gezeigt, dass oxidativer Stress zu induzieren. 20,21 Wir haben daher die Hypothese auf, dass eine erhöhte Produktion durch Glucosylceramid GCS konnte mit NOX-Aktivität als ein Mechanismus entscheidend für chemotherapeutische-Resistenz stören. Mit Hilfe pharmakologischer und molekularer Techniken konnten wir zeigen, dass Glucosylceramid potent gestört NOX-Aktivität Agonisten stimulierten. NOX-vermittelte ROS-Produktion wurde durch die Blockierung der funktionalen Montage von cytosolischen und Membran-Untereinheiten von NOX abgeschafft. Wir zeigten in weiteren Zellen des Glioblastoms, dass GCS abbauende Aktivität nicht nur NOX-Aktivität verstärkt, sondern verbessert die Wirksamkeit der Chemotherapie.